Дисфункция гипоталамо гипофизарно яичниковой системы. Механизм регуляции функции яичника в норме и при гипоталамо-гипофизарной дисфункции. Системное влияние тестостерона на выработку ФСГ

Гипогаламо-гипофизарно-гонадная система

Взаимодействие гормонов (ось ГГЯ выделена фиолетовым)

Гормональная система организма

Ось гипоталамус-гипофиз-яички (гипогаламо-гипофизарно-гонадная система) - это гормонально взаимосвязанная система органов. Семенники (яички) млекопитающих являются местом формирования половых клеток и выработки (Rommerts, 2004). - стероид, который содержит 19 атомов углерода и секретируется семенниками, представляет собой андроген, преобладающий у большинства млекопитающих. Тестостерон играет важную роль в размножении млекопитающих: необходим для поддержания половой функции, развития половых клеток и вторичных половых органов. У взрослых животных он оказывает дополнительное воздействие на мышечную и костную ткани, кроветворные процессы, свертываемость крови, уровень липидов в плазме крови, метаболизм углеводов и белков, психосексуальные и когнитивные функции. Во время формирования пола у плода млекопитающих тестостерон приводит к маскулинизации структур Вольфа и вызывает формирование внешних гениталий в виде мошонки и пениса. Кроме того, повышение уровня тестостерона в период полового созревания стимулирует соматический рост и вирилизацию у мальчиков.

Выработка андрогенов в семенниках регулируется главным образом лютеинизирующим гормоном (ЛГ) , тогда как для формирования половых клеток требуется скоординированное действие фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и высокой внутри-семенниковой концентрации тестостерона, который вырабатывается клетками Лейдига под влиянием ЛГ (Rommerts, 2004). Паракринное взаимодействие между клетками Сертоли и половыми клетками также является важным компонентом регуляции сперматогенеза, хотя точная роль клеток Сертоли в регуляции развития половых клеток плохо понятна.

Функция семенников регулируется с помощью группы механизмов прямой и обратной связи, которые функционируют на уровне гипоталамуса, гипофиза и семенников. Так, волнообразная секреция (гонадотропин-рилизинг гормона) стимулирует секрецию ЛГ и ФСГ, которая в свою очередь регулируется путем цепи обратной связи с участием половых гормонов, включая половые стероиды, а также ингибин и активин.

Тестостерон может превращаться в под влиянием . Преимущественно эстрогены, а не тестостерон подавляют ось гипоталамус-гипофиз-яички и снижают секрецию эндогенного тестостерона при введении экзогенных препаратов.

Секреция гонадолиберина гипоталамическими нейронами

Миграция нейронов, продуцирующих гонадолиберин, в процессе развития плода. Нейроны, продуцирующие гонадолиберии, происходят из области обонятельной пластинки (Schwanzel-Fukuda, Pfaff, 1989)и мигрируют вдоль обонятельных нервов в передний мозг и затем в место своего окончательного расположения в гипоталамусе. Такая упорядоченная миграция гонадолиберинпродуцирующих нейронов требует скоординированного действия молекул, определяющих направление адгезионных белков, таких, как продукт гена KALIG-1 и рецептор роста фибробластов, а также ферментов, которые помогают нейрональным клеткам прокладывать свой путь в межклеточном пространстве. Мутация любого из этих белков может воспрепятствовать процессу миграции и привести к возникновению дефицита гонадолиберина. У группы пациентов нарушение такой онтогенетической миграции гонадолиберинпродуцирующих нейронов в их окончательное место локализации в гипоталамусе приводит к заболеванию, которое носит название идиопатического гипогонадотропного гипогонадизма, которое характеризуется дефицитом гонадолиберина и нарушением секреции гонадотропина гипофизом (Legouis et al., 1991).

Гипоталамус как интегрирующий центр мужской репродуктивной системы является интегрирующим центром репродуктивной системы и координирует регуляторные сигналы из высших центров и сигналы обратной связи из гонад (Knobil, 1980; Crowley et al., 1991). В гипоталамус поступает информация из центральной нервной системы, которая отражает влияние эмоций; стресса, света, обонятельных стимулов, температуры и других внешних факторов. Сигналы обратной связи от гонад включают стероидные гормоны (тестостерон и эстрадиол) и белковые гормоны (ингибин и активин).

Регуляция ЛГ и ФСГ волнообразной секрецией гонадолиберина. Гонадолиберин представляет собой главный регулятор секреции гонадотропина и увеличивает секрецию ЛГ и ФСГ клетками гипофиза как in vitro, так и in vivo. Волнообразный характер секреции гонадолиберина имеет важное значение для поддержания нормальной секреции ЛГ и ФСГ гипофизом (Belchetz et al., 1978; Knobil, 1980; Shupnik, 1990; Crowley et al., 1991; Weiss et al., 1992). Непрерывное введение гонадолиберина или применение длительно действующих агонистов гонадолиберина приводит к снижению секреции ЛГ и ФСГ - явлению, известному как негативная регуляция(Belchetz et al., 1978; Knobil, 1980). Xaрактер секреции гонадолиберина (амплитуда и частота секреторных выбросом) определяет количественный и качественный состав сскретируемых гонадотропинов (Belchetz et al., 1978; Haiscnleder et al., 1988, 1991; Kim ct al., 1988a, 1988b; Yuan et al., 1988; Shupnik, 1990; Weiss ct al., 1992). Заметное увеличение частоты выбросов гонадолиберина также приводит к утрате чувствительности гонадотропных клеток и последующему уменьшению секреции ЛГ и ФСГ (Belchetz et al., 1978; Merccr et al., 1988; Shupnik, 1990). Электрофизиологическая активность гипоталамических нейронов, продуцирующих гонадолиберин, взаимосвязана с его периодическими секреторными выбросами.

Периодическое применение гонадолиберина индуцирует транскрипцию гена LH-р in vitro (Wicrman ct al., 1989; Shupnik, 1990; Weiss ct al., 1992). Непрерывное введение гонадолиберина усиливает транскрипцию только а-гена, но не генов Р-субъединицы ЛГ или ФСГ (Haiscnleder ct al., 1988). Периодическое применение гонадолиберина также изменяет полиаденилиронание мРНК составляющей ЛГ (Weiss ct al., 1992). Частота стимуляции гонадолиберином имеет важное значение для дифференциальной регуляции генов LH-Р и FSH-бета (Haiscnlcdcrct al., 1988). Болес высокая частота усиливает a-гены и LH-бета, a более низкая - FSH-бета, что стало основанием для предположения о том, что изменения частоты выбросов гонадолиберина могут быть одним из механизмов регуляции выработки двух функционально различных гонадотропинов с помощью одного гипоталамического рилизинг-гормона (Haiscnlcdcr et al., 1988). Непрерывная инфузия гонадолиберина или применение агониста гормона приводит к снижению уровня мРНК LH-p, в то время как уровень мРНК LH-a остается повышенным (Haiscnlcdcr ct al., 1988; Kim ct al., 1988a. 1988b; Yuan ct al.. 1988).

Значительная часть информации в отношении физиологии секреции гонадолиберина была получена при исследовании волнообразного характера изменений уровня ЛГ и ФСГ у мужчин и женщин в норме, а также при изучении эффектов гормонзамещающей терапии с использованием гонадолиберина у больных с идиоматическим гипогонадотронпым гипогонадизмом (Urban ct al., 1988; Crowley ct al., 1991). Исследования таких пациентов с гипоталамическим дефицитом гонадолиберина показывают, что периодическое внутривенное введение этого гормона в количестве 25 нг-кг"1 позволяет воспроизвести нормальную волнообразную секрецию ЛГ со всеми се особенностями (Crowley ct al., 1991). Пиковый уровень гонадолиберина после внутривенного введения такой дозы гормона (500- 1000 пг-мл4) напоминает тот, который можно обнаружить у приматов в случае прямого забора крови из портальной системы гипофиза (Crowley ct al., 1991). У мужчин с идиоматическим гипогонадотрониым гипогопадизмом оптимальный интервал между повышениями уровня гонадолиберина составил 2 ч (Crowley et al., 1991). Увеличение частоты пульсов гонадолиберина ведет к прогрессивному снижению чувствительности к гонадолиберину ЛГ-продуцируюших нейронов (Rebar et al., 1976). Снижение частоты пульсов гонадолиберина или увеличение интервала между ними повышает амплитуду последующего секреторного выброса ЛГ. Существует линейная зависимость между логарифмом дозы пульса гонадолиберина и количеством секретируемых ЛГ, ФСГ и свободной а-составляющей (Spratt et al., 1986; Whitcomb et al., 1990). У взрослых мужчин амплитуда повышения уровня ЛГ в ответ на гонадолиберии значительно превышает амплитуду повышения уровня ФСГ.

Интенсивный забор крови у здоровых мужчин и женщин выявил обширный набор характеристик волнообразного изменения уровня ЛГ (Urban et al., 1988). Средние характеристики показателей колебаний уровня ЛГ у мужчин, по данным одного из недавних исследований (Urban ct al., 1988), выглядят следующим образом; интервал между секреторными выбросами 55 мин, продолжительность пиков ЛГ 40 мин, амплитуда пиков ЛГ 37 % от исходного уровня (увеличение на 1,8 mLU-мл-1)- Значительная вариабельность параметров изменений уровня ЛГ у здоровых мужчин и женщин в норме обусловливает необходимость предосторожностей при интерпретации небольших отклонений в частоте и амплитуде колебаний гормона. Частота забора крови и подход, используемый для количественной оценки параметров колебаний уровня гормона, могут оказывать значительное влияние на вероятность их ошибочной оценки (Urban et al., 1988).

Влияние гонадолиберина на гонадотропные клетки осуществляется посредством их связывания со специфическими мембранными рецепторами, которое приводит к агрегации рецепторов и кальцийзависимому выделению ЛГ (Conn ct al., 1981, 1982).

Секреция гонадотропина в гипофизе

Функциональное строение и развитие гипофиза

Обширные данные иммуноцитологических исследований свидетельствуют о том, что секреция ЛГ и ФСГ в гипофизе происходит в клетках одного типа (Moricrty, 1973; Kovacs ct al., 1985). Гонадотропы - клетки, секретирующие ЛГ и ФСГ, составляют примерно 10 - 15 % от общего количества клеток аденогипофиза () (Moricrty, 1973; Kovacs et al., 1985) и располагаются рассеянно по всему аденогипофизу вблизи кровеносных капилляров. Они легко обнаруживаются в гипофизе плода и неполовозрелых особей (Childs ct al., 1981), однако их количество до момента полового созревания остается небольшим. Кастрация приводит к увеличению количества, а также размера гонадотропных клеток. Клетки аденогипофиза происходят от общих мультипотентных клеток или клеток-предшественников. Генетический анализ мутаций, взаимосвязанных с нарушениями функции гипофиза, возникающими в процессе развития организма, позволили обнаружить молекулярные механизмы развития гипофиза и выделения отдельных клеточных линии (Ingraham et al., 1988; Scully, Rosenfield, 2002). Развитие эмбриона гипофиза и различных типов его клеток управляется скоординированной во времени экспрессией ряда транскрипционных факторов, содержащих гомеодомен. Три гомеобокссодержащих гена Lbx3, Lbx4 и Titfl играют важную роль в раннем органогенезе (Scully, Rosenfeld, 2002). Для клеточной специализации и пролиферации дифференцированных клеток необходима экспрессия транскрипционных факторов Pitl и Propl: Pitl содержит в своем составе POU-снецифический и ДНК-связывающий POU-гомеокомпонент (Scully, Rosenfeld, 2002). Ген Propl кодирует транскрипционный фактор с одним ДНК-связывающим компонентом. Мутации Pitl ассоциированы с дефицитом соматотропного гормона (СТГ), тиреотропного гормона (ТТГ) и пролактина, а мутации Propl помимо дефицита СТГ, пролактина и ТСГ связаны с недостатком ЛГ и ФСГ. Экспрессии Propl и Pitl предшествует экспрессия гена HESX1, мутации в котором связаны с септоптической дисплазией и пангипопитуитаризмом (Parks et al., 1999).

Биохимическое строение и молекулярная биология ЛГ и ФСГ

Семейство гипофизарных гормонов, имеющих гликопротеидную природу, включает ЛГ, ФСГ, ТСГ и (ХГ) (Sairam, 1983; Ryan ct al., 1987; Gharib ct al., 1990). Все эти гормоны являются гетеродимерами, состоящими из а- и P-составляющих. Первичная последовательность р-составляющих ЛГ, ФСГ, ТТГ и ХГ различных видов практически идентична, биологическая специфичность гормонов определяется разнородными P-составляющими. Значительная гомология между двумя составляющими свидетельствует об их общем происхождении от общего предкового гена. Каждая субъединица в отдельности не обладает биологической активностью, они могут оказывать какое-либо воздействие только после формирования гетеродимера. В составе гетеродимера они соединяются дисульфидными связями, расположение цистеиио-вых остатков имеет большое значение для правильной укладки и формирования трехмерной структуры гликопротеида (Sairam, 1983; Ryan et al., 1987; Gharib et al., 1990); a-составляющая ЛГ содержит две углеводные цепи, связанные с остатками аспарагина, тогда как в состав p-составляющая их может входить одна или две (табл. 21.1) (Baezinger, 1990); P-составляющая ХГ, кроме того, содержит О-связанные олигосахариды, которых нет в составе димера ЛГ (Cole ct al., 1984). Несмотря на то что свободные несвязанные а-субъединицы сскрстируются гипофизом в кровяное русло, принято считать, что секреция свободных P-составляющих таким путем практически не происходит. Возникновение хорионического гонадотропина как самостоятельного гонадотропина в ходе эволюционного развития произошло сравнительно недавно (Komfeld, Kornfcld, 1976; Fiddcs ct al., 1984). В отличие от ЛГ, который можно обнаружить в гипофизе значительного числа видов, ХГ найден только в плаценте некоторых видов млекопитающих, а именно у лошадей, бабуинов и человека (Fiddcs et al., 1984); а- и p-составляющие ЛГ и ФСГ кодируются различными генами (Fiddes et al., 1984). Кластер генов p-составляющие ЛГ-ХГ у человека включает семь ХГ-подобных генов, один из которых - ген liLH-бета (Fiddes ct al., 1984). Общая организация гена р-субъединицы ЛГ, состоящего из четырех экзонов и трех нитронов, подобна строению генов р-субъединиц других гликопротеидных гормонов.

Регуляторная роль ЛГ

Секреция тестостерона клетками Лейдига находится под контролем ЛГ, который связывается с рецепторами, сопряженными с G-белком, на клетках Лейдига и активирует сигнальный путь циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Рецептор лютеинизирующего гормона-хориопического гонадотропина (ЛГ-ХГ-рецептор) характеризуется гомологией с другими рецепторами, сопряженными с G-белком, такими, как родопсин, адренергические, ФСГ- и ТТГ-рецепторами(McFarland et al., 1989; Sprengel et al., 1990). Рецепторы, сопряженные с G-белком, представляют собой трансмембранные белки, обладающие общим структурным мотивом, включающим семь проникающих через мембрану доменов. Эти семь доменов расположены на карбоксильном конце молекулы, который содержит также небольшой участок с цитоплазматической локализацией. В его последовательности находятся несколько сериновых и треониновых остатков, которые могут подвергаться фосфорилированию (McFarland et al., 1989; Sprengel et al., 1990).

Лютеииизирующий гормон стимулирует активность фермента, расщепляющего боковые цепи, (side-chain cleavage enzyme) (Simpson, 1979; Mori, Marsh, 1982) - фермента, ассоциированного с цитохромом Р450, который катализирует превращение {холестерина в прегненолон, ограничивающий скорость этапа биосинтеза тестостерона. Этот гормон увеличивает поступление холестерина к ферменту, расщепляющему боковые цепи, таким образом, увеличивая эффективность реакции превращения холестерина в прегненолон (Simpson, 1979; Mori, Marsh, 1982). Регуляторный белок стероидогенеза (steroidogenesis acute regulatory protein, STAR) делает холестерин доступным для комплекса, расщепляющего боковые цепи, и регулирует скорость биосинтеза тестостерона (Clark, Stocco, 1996). Периферический рецептор бензодиазипина, митохондриальный белок, связывающий холестерин, который принимает участие в транспорте холестерина и представлен в большой концентрации на внешней митохондриальной мембране, также предлагается на роль активного регулятора процесса стероидогеиеза. К долговременным эффектам ЛГ относятся стимуляция экспрессии генов и синтеза ряда ключевых ферментов пути биосинтеза стероидов, включая фермент, расщепляющий боковые цепи, 3-р-гидроксистероид дегидрогеназу, 17-а-гидроксилазу и 17,20-лиазу (Simpson, 1979; Mori, Marsh, 1982). Несмотря на то что ЛГ активирует также сигнальный путь фосфолипазы С, остается неясным, насколько это имеет важное значение для ЛГ-опосредованной стимуляции выработки тестостерона. Кроме того, в контроле стероидогеиеза в клетках Лейдига принимают участие инсулиноподобный фактор роста I; белки, связывающие инсулиноподобный фактор роста; ингибины, активины, трансформирующий фактор роста-p, эпидермальный фактор роста, интсрлейкин-1, основной фактор роста фибробластов, гонадолиберии, вазопрессин и еще одна группа плохо охарактеризованных митохондриальных белков.

Регуляторная роль ФСГ у самцов млекопитающих

ФСГ связывается со специфическими рецепторами клеток Сертоли и стимулирует выработку ряда белков, в числе которых ингибинподобные пептиды, трансферрин, андрогенсвязывающий белок, рецептор андрогенов и 7-глутамилтранспептидаза. Вместе с тем роль ФСГ в регуляции процесса сперматогенеза остается малопонятной. Преобладает точка зрения, согласно которой ЛГ действует на клетки Лейдига, стимулируя выработку в большом количестве тестостерона (Boccabella, 1963; Steinberger, 1971; Sharpe, 1987). Затем тестостерон влияет на сперматогонии и сперматоциты, инициируя процесс их мейотического деления. Предполагается, что ФСГ необходим для спермогенеза, т. е. процесса созревания, в котором спсрматиды развиваются в зрелые сперматозоиды. Однако данные экспериментов на животных и исследований пациентов с идиопатическим гипогонадотропным гипогонадизмом после лечения гонадотропинами показывают, что ФСГ играет более сложную роль в поддержании количественно нормального сперматогенеза.

У крыс и нечеловекообразных приматов тестостерон сам по себе может поддерживать сперматогенез в случае применения после удаления гипофиза или перерезания ножки гипофиза (Marshall et al., 1983; Sharpe et al., 1988; Stager et al., 2004). Однако, если тестостерон применяется спустя некоторое время (через несколько недель или месяцев) после подобной операции, его эффективность в отношении восстановления сперматогенеза существенно снижается. Сперматогенез, который поддерживается у самцов грызунов и нечеловекообразных приматов с удаленным гипофизом путем введения тестостерона, является качественно, но не количественно нормальным (Marshall et al., 1983; Sharpe et al., 1988; Stager et al., 2004). Более эффективной для повторной инициации сперматогенеза по сравнению с тестостероном оказалась его комбинация с ФСГ (Stager et al., 2004). Таким образом, несмотря на то что ЛГ сам по себе может поддерживать или повторно инициировать сперматогенез, для количественно нормальной продукции спермы необходим ФСГ.

У мужчин, у которых дефицит ЛГ и ФСГ возник в препубертатном возрасте, ЛГ или хорионический гонадотропин человека сами по себе не могут инициировать сперматогенез (Bardin et al., 1969; Matsumoto et al., 1983, 1984; Finkel etal., 1985). Однако если дефицит гонадотропинов развивается после того как у пациента произошло половое созревание, ЛГ и чХГ могут самостоятельно инициировать повторно качественно нормальный сперматогенез (Finkel et al., 1985). Таким образом, ФСГ необходим для инициации процесса сперматогенеза, но после его начала для его поддержания достаточно высоких доз тестостерона. Этот факт позволяет предполагать, что ФСГ может принимать участие в определенном виде “программирования", происходящем в период полового созревания, после чего ЛГ может самостоятельно поддерживать процессы развития и созревания половых клеток.

Концентрация андрогенов в семенниках намного выше, чем в сыворотке крови. Однако касательно высокого уровня тестостерона в семенниках существуют достаточно разноречивые мнения (Sharpe, 1987; Sharpe etal., 1988; Stager etal., 2004). Например, стимулирующий эффект экзогенного тестостерона па сперматогенез у крысы не связан с пропорциональным увеличением его внутрисемеиникового уровня. У взрослых обезьян с удаленным гимофизом или после введения антагоиистов гонадолиберина, которым вводили тестостерон, наблюдается прямая зависимость между уровнем тестостерона в семенниках и сперматогенезом (Stager et al., 2004). Метод посмертного сбора тканей семенников влияет на оценки внутрисеменииковой концентрации тестостерона (Stager et al., 2004). Таким образом, взаимосвязь между внутрисеменниковой концентрацией тестостерона, ФСГ и сперматогенезом остается малопонятной. Рецепторы андрогенов обнаруживаются на клетках Сертоли и перитубулярных клетках, на некоторых клетках Лейдига и эндотелиальных клетках небольших артериол. В то же время нам неизвестно о наличии рецепторов андрогенов на половых клетках. Принято считать, что влияние андрогенов на сперматогенез опосредовано через клетки Сертоли, хотя возможно, что тестостерон может также непосредственно действовать на развитие половых клеток. Тестостерон влияет па секрецию белков как сферическими спсрматидами, так и клетками Сертоли. Максимальная экспрессия рецепторов андрогенов наблюдается в стадии VI-VII сперматогенного эпителия, тестостерон регулирует апоптоз половых клеток в зависимости от стадии их развития.

Для трансдукции сигнала ФСГ к половым клеткам требуется участие клеток Сертоли, поскольку рецепторы ФСГ имеются на этом типе клеток, но отсутствуют на половых клетках. Рецептор ФСГ также представляет собой полипептид, сопряженный с G-белком, состоящий из гликозилированиого внеклеточного домена, который соединяется с С-концевым участком, содержащим 7 трансмембранных участков (Sprengel et al., 1990).

Обратная связь в регуляции секреции лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов

Обратная регуляция с помощью тестостерона

Тестостерон занимает важное место в регуляции секреции гонадотропинов у самцов посредством обратной связи. У ряда экспериментальных животных после кастрации резко повышается уровень ЛГ и постепенно ФСГ (Yamamoto et al., 1970; Badger et al., 1978). После кастрации повышается уровень мРНК ЛГ-а и I (Gharib et al., 1986) и ФСГ-р (Gharib et al., 1987), при этом изменения содержания ФСГ-а выражены в гораздо меньшей степени.

Посткастрационное повышение содержания ЛГ в сыворотке крови и уровня мРНК ЛГ-р обусловлено как изменением количества гонадотропных клеток, так и гипертрофией отдельных гонадотропов (Childs et al., 1987). Введение тестостерона, начатое сразу после кастрации или вскоре после нее, может ослаблять посткастрационный рост уровня мРНК ЛГ-а и -р, a также уровня ЛГ в сыворотке крови, однако незначительно влияет на уровень мРНК ФСГ-р (Gharib et al., 1986, 1987).

Тестостерон оказывает комплексное влияние на секрецию и синтез ФСГ

Суммарный эффект in vivo применения тестостерона у мужчин в норме заключается в снижении уровня ФСГ в сыворотке крови (Swerdloff et al., 1979; Winters et al., 1979). Однако прямое воздействие тестостерона на выделение ФСГ на уровне гипофиза стимулирующее (Steinberg, Chowdhury, 1977; Bhasin et al., 1987; Gharib et al., 1987). В культуре изолированных клеток гипофиза тестостерон увеличивает выделение ФСГ в среду (Steinberg, Chowdhury, 1977). Это сопровождается увеличением уровня мРНК ФСГ-р в 3-4 раза (Gharib et al., 1990). У интактных самцов мыши при блокировании действия гонадолиберина путем применения его антагониста тестостерон повышает уровень ФСГ дозозависимым образом (Bhasin et al., 1987). Показано, что у кастрированных животных, которым вводили антагонист гонадолиберина, введение тестостерона в постепенно увеличивающихся дозах сопровождается ростом уровня ФСГ в сыворотке крови. Эти данные показывают, что стимулирующий эффект тестостерона на уровень ФСГ в сыворотке крови опосредован не столько воздействием на гонадальный ингибитор ФСГ, сколько непосредственным влиянием на уровне гипофиза. Тестостерон повышает уровень мРНК ФСГ-р, но не ЛГ-р. В то же время у интактных самцов животных тестостерон подавляет стимулированную гонадолиберином секрецию ФСГ, что в результате приводит к снижению уровня ФСГ в сыворотке крови.

При введении человеку и крысам тестостерон в норме подавляет секрецию ЛГ (Santen, 1975; Matsumoto et al., 1984; Veldhuis et al., 1984). Такие подавляющие эффекты проявляются преимущественно на гипоталамическом уровне - это заключение подтверждает факт снижения тестостероном частоты секреторных выбросов ЛГ у мужчин с нормальными гонадами (Matsumoto, Bremncr, 1984; Schcckter et al., 1989; Finkclstcin et al., 1991a). Андрогены не оказывают прямого воздействия на уровень мРНК ЛГ-р в монослойной культуре клеток гипофиза крысы. Сходным образом у самцов крыс после введения антагониста гонадолиберина введение тестостерона, в постепенно увеличивающихся дозах, приводит только к росту уровня мРНК ФСГ-р, но не мРНК ЛГ-р (Bhasin et al., 1987). В отличие от крыс у людей, больных идиоматическим гипогонадотропным гипогонадизмом, амплитуда колебаний ЛГ, вызванных и поддерживаемых периодическим введением гонадолиберина, уменьшается после введения тестостерона, что свидетельствует о том, что у человека тестостерон оказывает дополнительное воздействие на уровне гипофиза, ослабляя секрецию ЛГ в ответ на стимуляцию гонадолиберином (Matsumoto et al., 1984; Schekter et al., 1989; Finkelstein et al., 1991a). Эти исследования показывают, что у мужчин тестостерон или один из его метаболитов ингибируют секрецию гонадотропина на уровне гипофиза и гипоталамуса.

Ингибирующий эффект тестостерона опосредован непосредственно тестостероном и опосредованно его метаболитами - эстрадиолом и дигидротестостероном. Применение ингибиторов ароматазы или 5-а-редуктазы сопровождается увеличением концентрации ЛГ, что согласуется с представлениями о роли эстрадиола и дигидротестостерона в усилении ингибирующего воздействия тестостерона в цепи обратной связи (Santen, 1975; Finkelstein et al., 1991b; Gormley, Rittmaster, 1992). Однако применение не поддающегося ароматизации андрогена дигидротестостерона также подавляет секрецию ЛГ в соответствии с предположением о том, что а

Ось гипоталамус-гипофиз-яички – эндокринная система органов , связанных между собой. Яички у человека и животных являются органами где формируются половые клетки, а также мужские половые гормоны (например, тестостерон). Тестостерон – гормон, в структуре которого содержится 19 атомов углерода, является одним из основных гормонов у мужчин. Этот гормон имеет немаловажное значение в репродуктивной функции: нужен для сохранения фертильности у мужчин, роста и развития гонад (половых желёз), а также для формирования вторичных мужских половых признаков. У взрослой особи тестостерон вдобавок воздействует на рост мышечных тканей, укрепление костей, процессы гемопоэза, коагуляционную функции крови, концентрацию холестерина, обменные процессы с участием белков и углеводов, а также влияет на сексуальное поведение и умственные способности. В процессе половой дифференциации в утробе у животных и человека тестостерон приводит к росту мужских половых органов. Помимо этого, рост концентрации тестостерона в пубертатный период оказывает стимулирующее воздействие на увеличение костей в длину и способствует появлению вторичных половых признаков.

Секреция мужских половых гормонов в яичках находится под контролем ЛГ (лютеинизирующего гормона), при том, что для образования половых клеток необходимо совместное воздействие ЛГ и ФСГ (фолликулостимулирующего гормона); вдобавок для развития маскулинности необходима высокая степень секреции тестостерона в клетках Лейдига, стимулируемая ЛГ. Паракринные эффекты между клетками Лейдига и Сертоли важны для формирования сперматозоидов в яичках, при этом, регуляторная функция клеток Сертоли до конца не изучена.

Работа яичек контролируется с помощью систем прямой и обратной связи, функционирующих через гипоталамус и гипофиз. К примеру, волнообразный характер выработки гонадорелина активизирует выработку ФСГ и ЛГ за счёт обратной связи в комбинации с действием стероидных гормонов.

Выработка гонадорелина гипоталамусом

Перемещение нервных клеток
в ходе формирования зародыша

Нервные клетки, которые участвуют в выработке гонадорелина, образуются в зоне обонятельного анализатора и перемещаются по ходу обонятельных нервов в переднюю часть мозга, а далее в область своего конечного местоположения – в гипоталамус. Такой путь перемещения нейронов, участвующих в продукции гонадорелина, поддерживается координированным действием молекул, которые определяют траекторию движения специфических белков, к примеру, экспрессированных из гена KALIG-1 и ФРФ-рецепторов (рецепторы фактора роста фибробластов). Мутагенные изменения в любом из описанных белков могут затруднять транспортировку нервных клеток и приводить к недостаточной выработке гонадорелина. У нескольких участников эксперимента нарушения транспорта нейронов, участвующих в выработке гонадорелина, приводили к возникновению патологий, например, к гипогонадизму (недостаточной функции яичек).

Гипоталамус является интегрирующим звеном мужской половой системы, который модулирует прямые нервные импульсы из ЦНС и импульсы обратной связи из половых желёз. В нервные клетки, локализованные в гипоталамусе, поступают сигналы из ЦНС, отражающие воздействие психосоматических изменений, источников света, стрессовых факторов, температуры и прочих факторов из окружающей среды. Передача импульсов, сформированных в яичках, является системой обратной связи, в которой основные функции происходят за счёт половых и пептидных гормонов (эстрадиола, тестостерона, активина и ингибина).

Контроль выработки ФСГ и ЛГ
путём волнообразной продукции гонадорелина

Гонадорелин является основным регулятором выработки гонадотропных гормонов, которые повышает скорость продукции ФСГ и ЛГ в тканях гипофиза. Волнообразная выработка гонадорелина важна для сохранения физиологической концентрации гонадотропных гормонов. Постоянное введение в организм гонадорелина либо использование пролонгирующих агонистов гонадорелина способствует уменьшению выработки гонадотропинов, иными словами, происходит отрицательная регуляция. Тип выработки гонадорелина (диапазон и периодичность выбросов гормона) определяет концентрацию и соотношение гонадотропных гормонов. Слишком частая периодичность выработки гонадорелина способствует снижению чувствительности гонадотропных клеток, что в свою очередь, приводит к снижению выработки гонадотропинов. Электропроводящая нервных клеток гипоталамуса, которые принимают участие в продукции гонадорелина, связана с периодичностью его выбросов.

Систематическое использование экзогенного гонадорелина стимулирует транскрипцию специфического гена LH-P и альфа-гена субъединицы ФСГ либо ЛГ. Систематическое использование гонадорелина, плюс ко всему, меняет процессы полиаденилирования матричной РНК в составе ЛГ. Периодичность активизации гонадорелина играет важную роль в дифференциации генов LH-P и FSH-β. Еще более частая выработка гормона ускоряет транскрипцию альфа-генов и LH- β-генов, редкая же стимуляция гонадорелина ускоряет транскрипцию FSH- β, исходя из этого можно предположить, что меняющаяся периодичность выбросов гонадорелина может быть одной из регуляторных систем секреции ЛГ и ФСГ из одного гонадотропного гормона, вырабатывающегося в гипоталамусе. Непрерывное введение гонадорелина либо использование агонистов гонадорелина уменьшает количество матричной РНК у LH-P, при том, что количество матричной РНК у LH-альфа сохраняется в большом количестве.

Большую часть сведений в области физиологии выработки гонадорелина получили в ходе изучения волнообразной выработки ФСГ и ЛГ у женщин и мужчин с нормальным состоянием здоровья, а также в процессе изучения эффективности гормонозаместительного лечения с применением экзогенного гонадорелина у людей с гипогонадизмом. Клинические эксперименты, в которых участвовали люди с данной патологией, говорят о том, что систематическое парентеральное введение гонадорелина в дозировке 25 нг\кг нормализует физиологическую выработку ЛГ. Максимальная концентрация гормона после введения такой дозировки аналогична той, что обнаруживается у обезьян при прямом заборе образцов крови из гипофиза. У лиц мужского пола с недостаточностью функций яичек оптимальная периодичность максимального выброса гормона составляет 110 минут. Слишком частые выбросы гонадорелина приведут к резкому уменьшению чувствительности нервных клеток, продуцирующих ЛГ, к гонадорелину. Уменьшение периодичности выбросов гонадорелина либо увеличение времени между ними повышает диапазон выработки ЛГ. Имеется связь между количеством выработанного гонадорелина и концентрацией выработанных ФСГ и ЛГ. У мужчин старшего возраста диапазон увеличения количества ЛГ после выброса гонадорелина существенно выше, чем амплитуда изменений ФСГ.

Систематическое взятие образцов крови у участников исследования выявило широкий спектр особенностей волнообразной выработки ЛГ. Среднестатистические показатели изменений выработки ЛГ у мужчин, по сведениям одного из клинических экспериментов, представлены таким образом: промежуток времени между секрециями – 50 минут, время нахождения ЛГ в пиковой концентрации – 45 минут, диапазон пиковых значений – 35% от начальных показателей. Существенная вариативность изменения концентрации ЛГ у обоих полов с нормальным состоянием здоровья объясняет необходимость в предусмотрительной интерпретации малых изменений в периодичности и диапазоне выбросов ЛГ. Регулярный забор крови и метод, который используется в количественном анализе изменений концентрации гормона, могут существенно влиять на возможность их неправильной интерпретации.

Воздействие гонадорелина на гонадотропные клетки происходит за счёт их связывания с клеточными рецепторами, приводящее к выработке ЛГ при участии молекул кальция.

Выработка гонадотропных гормонов клетками гипофиза

Функции и структура гипофиза

Метаданные цитологических исследований говорят о том, что выработка гонадотропных гормонов (ФСГ и ЛГ) осуществляется в клетках одного типа. Гонадотропные клетки – это клетки, которые продуцируют ФСГ и ЛГ, их количество в аденогипофизе (передней части органа) достигает 12-15% от всех клеток гипофиза. Они с лёгкостью идентифицируются в гипофизе зародыша, при этом, количество этих клеток до наступления половой зрелости остаётся достаточно малым. Удаление яичек способствует росту количества и размеров гонадотропов (клеток, продуцирующих гонадотропины). Клетки, расположенные в передней части гипофиза, формируются из стволовых мультипотентных клеток-прекурсоров. Оценка мутагенных изменений, связанных с нарушениями работы гипофиза, развивающихся в процессе роста особи, помогли идентифицировать молекулярные системы функционирования гипофиза. Рост гипофиза (нескольких типов его клеток) у зародыша в утробе регулируется сопряжённой по времени выработкой факторов транскрипции с содержанием в них гомеодомена. 3 гена с содержанием гомеодоменов имеют важное значение на ранних этапах формирования органов. Для распределения и специализации сформированных клеток необходима выработка факторов транскрипции – Propl и Pitl. В первом гене закодирован фактор транскрипции, связанный с ДНК-компонентом, во втором – в состав гена входит специфический и связывающий ДНК-компонент POU. Соответственно, мутагенность первого приводит к недостаточной секреции гормона роста, пролактина, тиреотропина, которые связаны с дефицитом гонадотропных гормонов, а мутации другого гена приводят к тем же последствием, но в данном случае, они никак не связаны с недостатком выработки ФСГ и ЛГ. Выработка двух этих факторов транскрипции является следствием экспрессии гена HESX-1, мутационные изменения которого вызваны диэнцефально-гипофизарной кахексией (снижением количества гипофизарных гормонов).

Биохимическая структура
гонадотропных гормонов

Гормоны, секретируемые гипофизом, имеют гликопротеиновое происхождение. К ним относят ФСГ, ТТГ (тиреотропин), ЛГ и ХГЧ (хорионический гонадотропин человека). Все перечисленные гормоны имеют гетеродимерную структуру, включающую Р- и А-элементы. Первичные цепи Р-элементов, из которых состоят вышеописанные гормоны гипофиза, почти не отличаются между собой; биологические функции этих гормонов определяются вариативностью Р-элементов. Существенная гомологичность (сходство) между 2-мя элементами говорит об их общей этиологии от одного гена-предшественника. Отдельно взятая субъединица не биоактивна сама по себе, потому как она может быть активизирована лишь после образования гетеродимера. В гетеродимерной структуре они соединены дисульфидными связями, при этом локализация цистеиновых остатков играет большую роль в правильном формировании объёмного гликопротеина; А-элемент ЛГ включает в себя 2 цепи углеводов, образующие связи с аспарагиновыми остатками, при этом в Р-элементе цепь может быть только одна; Р-элемент, помимо всего прочего, включает в себя олигосахариды, отсутствующие в структуре димера ЛГ. Вопреки тому, что несвязанные альфа-субъединицы вырабатываются клетками гипофиза в кровь, предполагается, что выработка несвязанных Р-элементов подобным образом происходит нечасто. Развитие ХГЧ в ходе эволюции произошло относительно недавно. По сравнению с ЛГ, обнаруживающийся в клетках гипофиза в различных вариациях, ХГЧ идентифицируется в плаценте большинства млекопитающих, в том числе, и у человека. Также значительные концентрации ХГЧ обнаруживаются в организме беременных женщин.

Участие ЛГ в регуляции
жизнедеятельности организма

Выработка тестостерона яичками контролируется ЛГ, который взаимодействует с рецепторами, связанными с G-белками, на клетках Лейдига в семенниках, как следствие этого происходит активизация сигнального пути цАМФ. ЛГ-ХГЧ-рецепторы гомологичны другим рецепторам, связанным с G-белками, к примеру, с родопсином, с группой ТТГ- и ФСГ-рецепторов. Рецепторы, связанные с G-белками, являются по сути трансмембранными белками, которые обладают общей структурой с 7-ю трансмембранными доменами. Эти домены локализованы на С-конце молекулы, содержащей участок с цитоплазматической областью. В его цепочке (С-конца) располагаются несколько остатков серина и треонина, в дальнейшем они участвуют в процессе фосфорилирования.

ЛГ обладает стимулирующим эффектом на функции фермента, которые расщепляет боковые последовательности, и фермента, ингибирующего преобразование холестерина в прегненолон, так как последний тормозит процесс синтеза тестостерона. Данный гормон усиливает взаимодействие холестерина с ферментом, участвующим в расщеплении цепей, что по итогу, увеличивает эффективность процесса трансформации холестерина в гормон прегненолон. Белок, регулирующий выработку половых гормонов (STAR), увеличивает биодоступность холестерина для связи, которая способна расщеплять боковые цепи, вдобавок данный белок участвует в биосинтезе тестостерона. К пролонгированным действиям ЛГ относят процессы экспрессии генов и выработки многих нужных ферментов, сюда входят 17-альфа-гидроксилаза, 17,20-лиаза и гидроксистероид дегидрогеназа. Вопреки тому, что ЛГ стимулирует пути передачи сигналов от фосфолипазы С, трудно сказать, насколько это важно для процесса выработки тестостерона, обусловленного действием ЛГ. Помимо этого, в регуляции выработки половых стероидов в семенниках участвует ИФР-1; ИФР-связывающие белки; активины, ингибины, интерлейкины, ФРФ (факторы роста фибробластов), гонадорелин, аргинин-вазопрессин и прочие факторы роста.

Значение ФСГ в регуляции половой системы
у особей мужского пола и у мужчин

ФСГ образует связи с рецепторами на клетках Сертоли, а также активизирует продукцию многих белков (трансферина, тестостерон-связывающих белков, 7-глутамилтранспептидазы). Наряду с этим значение ФСГ в процессах роста и развития сперматозоидов не установлено. Существует предположение, что ЛГ воздействует на клетки Лейдига в яичках, тем самым активизируя синтез тестостерона. Впоследствии тестостерон оказывает влияние на сперматоциты, запуская процессы мейоза в них. Подразумевается, что ФСГ участвует в созревании сперматид, из которых потом образуются жизнеспособные сперматозоиды. При этом экспериментальные сведения, полученные в ходе исследований на животных и в процессе клинических испытаний с участием людей, страдающих гипогонадизмом, выявили, что ФСГ имеет гораздо большее значение в процессе сперматогенеза.

У грызунов и некоторых видов обезьян тестостерон может самостоятельно (без вмешательства гипофизарных гормонов) сохранять нормальный темп сперматогенеза без каких-либо отклонений, даже после резекции гипофиза. При этом, если тестостерон используется через какой-то период после резекции органа, его влияние на поддержание физиологических процессов сперматогенеза значительно сокращается. Процесс созревания новых сперматозоидов, сохраняющийся у грызунов и обезьян с резекцией гипофиза за счёт введения экзогенного тестостерона, количественно не нормален. Наиболее эффективным для активации сперматогенеза в отличие от простого введения тестостерона является его сочетание с ФСГ. Следовательно, вопреки тому, что ЛГ может самостоятельно поддерживать либо стимулировать процесс сперматогенеза, для нормальной физиологической выработки необходима комбинация ФСГ и ЛГ.

У мужчин с недостаточностью секреции ФСГ и ЛГ, которая возникла в детском возрасте (до 12 лет), ЛГ или ХГЧ по отдельности не могут стимулировать процесс сперматогенеза. При этом если недостаток гонадотропных гормонов возникает после пубертатного периода в зрелом возрасте, ХГЧ и ЛГ уже вполне могут поддерживать нормальный уровень сперматогенеза. Следовательно, ФСГ нужен для активизации сперматогенеза, однако после завершения начального этапа весь процесс держится на достаточно высокой концентрации тестостерона в крови. Это даёт право предположить, что ФСГ, вероятно, участвует в некоем запрограммированном процессе, который происходит в пубертатный период, причём после его завершения ЛГ самостоятельно может сохранять физиологическое течение процессов сперматогенеза.

Уровень половых гормонов в яичках больше, чем их количество в системе кровообращения. При этом высокий уровень тестостерона в яичках может быть обусловлен неоднозначным образом. К примеру, стимуляция сперматогенеза у крыс путём введения экзогенного тестостерона не связана с постепенным ростом концентрации гормона в семенниках. У зрелых обезьян с резекцией гипофиза либо после применения антагонистов гонадорелина, которым также вводились препараты с тестостероном, отмечается прямая связь между концентрацией тестостерона в яичках и процессом сперматогенеза. Сбор тканей из яичек у животных влиял на уровень тестостерона в них. В результате, прямой связи между количеством тестостерона в яичках, уровнем ФСГ и процессами сперматогенеза так и не найдено. Стероидные рецепторы идентифицируются на клетках Сертоли и на части клеток Лейдига в яичках, плюс ко всему, похожие рецепторы имелись на эндотелии некоторых артерий. Наряду с этим, точно не установлен факт наличия половых рецепторов на половых клетках. Предполагается, что воздействие стероидных гормонов на процессы сперматогенеза осуществляется с помощью клеток Сертоли, при этом, вероятно, что тестостерон может напрямую воздействовать на рост и пролиферацию клеток в половых железах. Тестостерон оказывает влияние на выработку белков за счёт действия специфических сперматид и клеток Сертоли. Максимальный уровень экспрессии стероидных рецепторов отмечается в 6-7-ой стадии сперматогенеза, когда тестостерон участвует апоптозе половых клеток на определённом этапе их роста.

Для передачи информационного сигнала от ФСГ к яичкам необходимо лишь участие клеток Сертоли, так как ФСГ-рецепторы локализуются только на этих клетках и отсутствуют на остальных клетках, расположенных в семенниках. ФСГ-рецептор является полипептидом, который связан с G-белками и состоит из гликозилированиого внешнего домена, соединяющегося с карбоксильным концом молекулы с наличием на ней семи межклеточных областей.

Значение обратной связи
в выработке ЛГ и ФСГ

Обратная связь и регуляция гонадотропных гормонов
за счёт тестостерона

Тестостерон играет немаловажную роль в модуляции выработки гонадотропных гормонов у особей мужского пола за счёт наличия механизма обратной связи. У многих животных после удаления семенников мгновенно возрастала концентрация ЛГ и ФСГ. Плюс ко всему, увеличивалось количество матричной РНК и ЛГ-а и ФСГ-р.

Рост уровня ЛГ и матричной РНК ЛГ-р в крови после удаления яичек объясняется изменением числа и размеров некоторых гонадотропов. Экзогенное введение тестостерона, производившееся после орхоэктомии, ослабляло рост матричной РНК ЛГ-а, ЛГ-р, и самого ЛГ в крови.

Системное влияние тестостерона
на выработку ФСГ

Общее воздействие тестостерона у мужчин с нормальным состоянием здоровья состоит в уменьшении концентрации ФСГ в крови. При этом прямое влияние мужского полового гормона на секрецию ФСГ является стимулирующим, то есть тестостерон усиливает выработку ФСГ в крови. Это сопряжено с ростом концентрации матричной РНК ФСГ в 4-5 раз. У здоровых мышей при подавлении выработки собственного гонадорелина за счёт использования его антагониста, мужские половые гормоны, введённые извне, увеличивают концентрацию ФСГ в зависимости от дозировки. Установлено, что у животных с удалёнными семенниками, которым вводились антагонисты гонадорелина, экзогенный тестостерон при попадании в организм постепенно приводил к увеличению ФСГ. Полученные сведения говорят о том, что стимулирующее воздействие тестостерона на ФСГ в крови обусловлено, как правило, прямым влиянием на гипофиз. Тестостерон увеличивает количество матричных РНК ФСГ-р. Наряду с этим у здоровых мышей тестостерон угнетает выработку ФСГ, которая ранее была стимулирована гонадорелином.

При использовании экзогенного тестостерона человеком происходит угнетение выработки ЛГ. Такой угнетающий эффект обусловлен действием андрогена на ткани гипоталамуса, этот сделанный вывод доказывает факт сокращения частоты выбросов ЛГ у особей мужского пола с нормальной работой половых желёз. Мужские половые гормоны напрямую не воздействуют на концентрацию матричной РНК ЛГ-р в инкубированных гипофизарных клетках. Аналогичным образом у мышей, после использования на них антагонистов гонадорелина, дальнейшее введение андрогенов (тестостерона) с увеличением дозировок способствует увеличению концентрации матричной РНК ФСГ-р. По сравнению с мышами у пациентов, страдающих гипогонадизмом, диапазон изменений уровня ЛГ сокращается после использования тестостерона, что доказывает непосредственное воздействие андрогена на гипофиз. Результаты этих исследований говорят о том, что у мужчин половой гормон – тестостерон либо его метаболиты подавляют выработку гонадотропных гормонов за счёт прямого воздействия андрогена на гипофиз и гипоталамус.

Подавляющее действие тестостерона, помимо эффектов самого гормона, обусловлено также действием его метаболитов – дигидротестостерона и эстрадиола. Использование ингибиторов ароматазы (антиэстрогенных средств) способствует уменьшению уровня ЛГ, что даёт право предположить о наличии синергического эффекта этих двух метаболитов в отношении тестостерона. При этом использование неароматизирующегося дигидротестостерона аналогичным образом угнетает выработку ЛГ, потому как ароматизация экзогенного тестостерона — это не обязательный процесс для стимуляции ингибирующего воздействия на выработку ЛГ. Влияние андрогена на гипоталамус происходит с участием опиатэргической системы регуляции.

Угнетение за счёт
цепи обратной связи эстрогенов

Эстрогены способны как стимулировать, так и угнетать выработку гонадотропных гормонов, причём их эффект зависит от дозировки и длительности действия гормонов, вдобавок эффективность последних также связана с наличием гонадорелина и прочих факторов. Исследования с животными утверждают, что стимуляция выработки гонадотропных гормонов с помощью эстрогенов происходит посредством воздействия на гипофиз, причём угнетающий эффект осуществляется через гипоталамус. Использование эстрогенов способствует уменьшению частоты волнообразных пиков ЛГ, что даёт право предположить о прямом воздействии гормонов на гипоталамус. Введение эстрадиола в срезы гипоталамуса подавляет выработку матричной РНК гонадорелина. Плюс ко всему, транскрипция альфа-, бета- и гамма-субъединиц гонадотропных гормонов модулируется эстрадиолом, несмотря на его непосредственное стимулирующее действие на ткани гипофиза. Эстрадиол уменьшает диапазон изменений уровня ЛГ как у мужчин с нормальным состоянием здоровья, так и у мужчин с недостаточностью гонадорелина, проходящих курс гормонозаместительной терапии. Эти эксперименты говорят о том, что в мужском организме эстрадиол подавляет выработку ЛГ, воздействуя прямым образом на гипофиз.

Факторы роста,
ингибирующие ФСГ

Положение, в соответствии с которым гонадный пептид избирательно модулирует выработку гонадотропинов, было высказано более 50 лет назад, при этом строение пептидов-ингибинов было полностью описано только в 1988 году. Ингибины являются димерами, которые содержат в своей структуре один а-элемент и два р-элемента – Ра и Рв. Гетеродимеры Ра образуют ингибин А, соответственно, гетеродимеры Рв – ингибин В. Обе разновидности ингибинов угнетают выработку ФСГ, при этом основной формой ингибина в организме у мужчин является ингибин В. Помимо этого, Ра-элементы могут образовывать гомодимеры, именуемые активином А, либо гетеродимеры с β-элементами, называющиеся активинами АВ. Все формы активина стимулируют выработку ФСГ в живом организме.

Ингибины достаточно распространены в многих тканях организма и гомологичны многим другим белкам (ТФР — трансформирующему фактору роста, белкам костной ткани и т.д.). При всё при этом активины взаимосвязаны с гемопоэтином и за счёт таких связей они стимулируют эритропоэз. Помимо этого, активин является немаловажным модулятором генов, кодирующих гомеобокс. В яичках активин контролирует рост числа сперматогониальных клеток.

Физиологическое значение ингибинов в крови
у половозрелых особей мужского пола

Эксперименты с применением метода иммунонейтрализации на грызунах выявили, что введение антагонистов ингибина в кровь способствует росту концентрации ФСГ только у особей женского пола либо у особей мужского в допубертатный период, у половозрелых самцов такого роста не происходило. Эти сведения дают повод усомниться в значении ингибина в качестве модулятора ФСГ у зрелых самцов. В дальнейшем было выявлено, что после искусственно вызванного апоптоза клеток Лейдига у половозрелых мышей мужского пола путём введения токсина, применение антагонистов ингибина способствует росту концентрации ФСГ в крови. Полученные сведения говорят о том, что в нормальных условиях у половозрелых самцов наиболее важное значение в модуляции уровня ФСГ имеет влияние тестостерона, а эффекты от ингибина обычно можно заметить лишь при уменьшении концентрации тестостерона. В действительности, применяя особые разнонаправленные методики исследования специалисты обнаружили обратную связь между концентрацией ингибина В и концентрацией ФСГ.

Однако, в соответствии с изначальным предположением ингибин рассматривали как ингибитор ФСГ, действующий избирательным образом, а в некоторых случаях, ингибин способен контролировать уровень ЛГ. При этом, гонадотропные гормоны могут регулировать секрецию ингибина с помощью клеток Сертоли у особей мужского пола, в том числе, и у мужчин; вдобавок, гонадотропины увеличивают количество матричной РНК у ингибина-а. Воздействие ФСГ на секрецию субъединиц ингибина происходит за счёт влияния цАМФ.

Фоллистатин является ещё одним ингибитором выработки ФСГ, состоящих из гликозилированных сложных пептидов, обладающих сходством с панкреатическим ингибином и эпидермальным фактором роста. Созревший фоллистатин сформирован из 4-х доменов, 3 из которых практически не отличаются по своей структуре. Биологическое значение фоллистатина не определено, большое количество сведений говорит о том, что их (фоллистатинов) эффективность может быть обусловлена угнетающим действием на выработку ФСГ. Фоллистатин, вероятно, может подавлять выработку эстрогена, а также взаимодействовать с активином. Помимо этого, фоллистатин может являться связывающим белком для прочих регуляторов ростовых белков.

Активин модулирует работу половых желёз как в женском, так и в мужском организме. В яичках несколько видов активина увеличивают продукцию тестостерона, опосредованную стимуляцией ЛГ, при этом, ингибины, напротив, угнетают секрецию андрогенов. В гранулёзных клетках активины стимулируют функции ароматазы, однако подавляют секрецию прогестерона. Также активин В может оказывать паракринное и аутокринное воздействие на гипофиз и участвовать в регуляции процесса экспрессии гена FSH-a.

Выработка гонадотропных гормонов (ФСГ и ЛГ)
на протяжение всей жизни человека
и во время внутриутробного развития

Внутриутробное развитие

Гонадорелин определяется в тканях гипоталамуса у плода спустя 1.5 месяца после зачатия. Спустя 2.5 месяца беременности в гипофизе у зародыша идентифицируются количественные показатели гонадотропинов, в период 11-13 недели могут определяться изменения концентрации ЛГ под влиянием гонадорелина. Концентрация гонадотропных гормонов доходит до максимального уровня приблизительно спустя 5 месяцев после начала беременности. С середины второго триместра беременности наблюдается постепенное уменьшение гонадотропных гормонов в крови. Причины этого не определены, при этом, данный процесс может быть обусловлен неизвестными факторами, происходящими во втором и третьем триместре беременности. Усиленная выработка половых гормонов у плода, рост концентрации эстрогенов в организме матери и образование системы обратной связи – все эти факторы могут так или иначе влиять на подавление функций гипофиза и гипоталамуса.

ХГЧ локализованный в плаценте имеет важное значение в регуляции выработки половых гормонов в только что сформированных яичках у плода на ранних этапах беременности. Высокая концентрация половых гормонов нужна для дифференциации тканей у эмбрионов, которые родятся мальчиками. Помимо этого, ФСГ оказывает стимулирующее воздействие на дифференциацию и рост семенных канальцев. Это факт может быть сопряжён с тем, что у пациентов с гипогонадизмом отмечается физиологическая дифференциация семенных протоков, а также внешних половых органов, так ХГЧ из плаценты стимулирующим образом влияет на яички плода и заставляет их секретировать в кровь большое количество мужских половых гормонов, даже на фоне низкого количества гонадотропных гормонов. При этом, вследствие недостаточности ФСГ у таких людей отмечается недоразвитость семенных канальцев. Во втором триместре беременности их развитие зависит от уровня мужских половых гормонов; низкий уровень андрогенов может привести к развитию крипторхизма – патологии, при которой яички после рождения не опустились в мошонку.

Рождение и детство

После появления младенца на свет уровни гонадотропных гормонов вновь резко увеличиваются, хоть и не на длительный срок. В первые полгода жизни гонадотропины определяются количественным образом. В этом периоде происходит повторная стимуляция системы гипоталамус-гипофиз-яички, формируется волнообразный характер выработки ФСГ и ЛГ. Максимальные концентрации этих гормонов отмечаются к 2-3-ём месяцам жизни, в дальнейшем они уменьшаются до неидентифицируемых показателей (в возрасте 11-12 месяцев), такие изменения сопровождаются изменением концентрации тестостерона. В возрасте до одного года, в том случае, когда уровень гонадотропных и половых гормонов еще не совсем низок, как правило, можно оценить дальнейшее развитие функций системы гипоталамус-гипофиз-яички.

В раннем возрасте система гипоталамус-гипофиз-яички практически не проявляет свою активность до пубертатного периода. Наряду с этим, гипофиз и яички поддерживают свою способность взаимодействия с гонадорелином и ХГЧ. Реакция гипофиза на стимулирующее воздействие гонадорелина в детском возрасте снижена. Помимо всего, в этот период гонадорелин оказывает стимулирующее воздействие на рост концентрации ФСГ, тем самым создавая разницу между уровнями ФСГ и ЛГ. В этом и есть главная особенность функционирования детской гипоталамо-гипофизарной системы от взрослой, поскольку даже разовая стимуляция гонадорелином способствует выраженному росту концентрации ЛГ. В пубертатный период отмечается рост обоих гонадотропных гормонов. На ранних стадиях характерна волнообразная выработка ЛГ в ночное время.

Применение методов радиоиммунологической и иммунофлуориметрической диагностики выявило, что в период с 7-летнего возраста до окончания пубертатного возраста общий показатель ЛГ увеличивается примерно в 100 раз, а ФСГ – в 6-8 раз, показатели эстрадиола – в 11 раз. Увеличение количества ФСГ в крови происходит поэтапно, при том, что количество ЛГ в общем кровотоке растёт достаточно быстро. Изменение показателей ФСГ осуществляется предварительно перед ростом ЛГ. Системы регуляции низкой концентрации гонадорелина в юном возрасте и механизмы стимуляции его выработки во время полового созревания на данный момент не определены.

Изменения в работе репродуктивной системы
в ходе старения организма

Имеется точка зрения, что в процессе старения человека показатель концентрации тестостерона у лиц мужского пола постепенно уменьшается. У 28% мужчин при наступлении 70-летнего возраста отмечается андрогенный дефицит. Так как с возрастом наблюдается рост числа ГСПГ (глобулина, связывающего половой гормон), плюс отмечается уменьшение показателей свободного тестостерона в крови. Правильный суточный ритм продукции тестостерона, отмечающий у половозрелых молодых мужчин, в старшем и пожилом возрасте существенно ослаблен. Несмотря на достоверное уменьшение средних показателей эндогенного гормона, у некоторых мужчин старшей возрастной группы фиксируется нормальный показатель андрогенов крови. Количество эстрадиола в организме практически не меняется или увеличивается несущественно за счёт усиления ароматизации тестостерона в периферии.

На изменения, происходящие в работе половой системы с возрастом, вдобавок влияют имеющиеся хронические заболевания, состав тела и использование медикаментозных средств. Несмотря на наличие сведений о связи возрастных изменений с количеством репродуктивных гормонов являются, как правило, результатами проведённых клинических испытаний, уменьшение показателей тестостерона по прошествии возраста подтверждалось и в лонгитюдных исследованиях, то есть в длительных исследованиях. Часть полученных результатов подвергалась критическим высказываниям из-за неправильного подбора участников эксперимента, поскольку в данных исследованиях, в основном, принимали участие люди со спортивным прошлым. Однако даже в этом случае после многих объективных поправок на отсутствие заболеваний, приём фармакологических препаратов и на методы диагностики, показатель количества мужского полового гормона в крови у пожилых мужчин группы был ниже по сравнению с молодыми парнями и мальчиками пубертатного периода.

Уменьшение концентрации тестостерона по прошествии возраста осуществляется за счёт появления негативных изменений в функционировании гипоталамо-гипофизарно-семенниковой системы. Выработка андрогенов в яичках у пожилых мужчин ослабляется вследствие возникновения нарушений в работе гонад (яичек). Это происходит на фоне увеличения уровней гонадотропных гормонов, снижения степени взаимодействия молекул тестостерона с ХГЧ и сокращения числа клеток Лейдига у пожилых мужчин. У лиц старшей возрастной группы также идентифицируется высокая концентрация альфа-субъединиц в системе кровообращения. Выработка ЛГ у мужчин пожилого возраста осуществляется реже, по сравнению с молодыми юношами. Плюс ко всему, у людей старшего возраста отсутствует синхронность выработки ЛГ и тестостерона. Следовательно, возрастные изменения в эндокринной системе происходят одновременно с нарушением работы функций обратной связи, модулирующей гипоталамо-гипофизарно-семенниковую систему и задающей ритмичность выработки андрогенов.

Выработка, транспортировка и метаболические процессы
мужских половых гормонов

Синтез тестостерона в семенниках

У особей мужского пола многих живых организмов около 97% гормона вырабатывается в семенниках. Семенники половозрелого мужчины за сутки вырабатывают в кровь 5-10 мг тестостерона. Выработка гормона в надпочечниках добавляют к общему количеству ещё 0.5 мг за сутки. Человеческие яички также продуцируют в кровь другой андроген – дигидротестостерон в количестве 0.07 мг за сутки, причём большая часть выработанного дигидротестостерона является следствием его превращения из тестостерона.

Последний синтезируется в яичках в созревших клетках Лейдига, при этом, гормон вполне может быть выработан и недозревшими клетками. Лабораторные испытания демонстрируют, что рост клеток Лейдига и Сертоли у зародыша не зависим от количества гонадотропных гормонов, при этом их наличие нужно для физиологической дифференцировки и пролиферации созревших клеток Лейдига. У мужчин с мутацией 46-ой хромосомы в ЛГ-рецепторах отмечается неоднозначный рост половых органов, обусловленный отсутствием зрелых клеток Лейдига, что может говорить о немаловажном значении ЛГ в модуляции роста клеток Лейдига. Количество клеток Сертоли с появлением человека на свет контролируется за счёт гонадотропинов.

Транспортировка тестостерона
в крови

Практически 99% тестостерона, находящегося в крови, связывается с белками – глобулинами (с ГСПГ) и альбуминами; ГСПГ образует связь с тестостероном в большинстве случаев (в отличие от альбумина). Только оставшийся 1% тестостерона находится в крови в свободном виде. Хотя в соответствии с общепринятым положением, что только свободная фракция имеет значимую биоактивность, тестостерон, образовавший связь с альбумином, с легкостью расщепляется в мелких сосудах и становится более «биодоступным». Установлено, что тестостерон связанный с глобулинами и альбуминами является основной формой гормона в крови, действующей на яички и на предстательную железу. Кроме того, учёные выявили, что связь тестостерон – ГСПГ может беспрепятственно проникать в яички и сквозь цитоплазматическую оболочку простаты. Однако, такое предположение подтверждают не все специалисты.

Гликопротеид ГСПГ секретируется тканями печени и имеет высокую чувствительность к эстрадиолу и тестостерону. Выработка ГСПГ в паренхиме печени модулируется с помощью инсулина, тиреотропина, пищевого поведения, а также при помощи поддержания баланса мужских и женских половых гормонов; участвует в перемещении половых гормонов с током крови, где его количество (ГСПГ) является основным показателем регуляции связанных и несвязанных белков. Уровень ГСПГ в крови уменьшается после использования экзогенных стероидных препаратов, во время ожирения, а также при нефротическом синдроме. И напротив, использование эстрогенов, приводит к тиреотоксикозу и прочим воспалительным заболеваниям, вдобавок ко всему с возрастом концентрация ГСПГ увеличивается. Ген, отвечающий за уровень ГСПГ в организме был картирован в ДНК людей негроидной расы, вдобавок, у темнокожих людей было замечено, что регуляция ГСПГ происходит за счёт влияния нескольких генов. Связь андрогена с ГСПГ либо с альбумином малозначима для функциональности тестостерона, к примеру, мыши с недостатком ГСПГ не имеют отклонений в работе репродуктивной системы.

Метаболические процессы
с участием тестостерона

Метаболизм главного мужского гормона, как правило, происходит в тканях печени (около 60-75% от общего количества), при том, что процессы распада данного гормона наблюдаются аналогичным образом и в прочих тканях организма, в том числе, в эпидермисе и в тканях предстательной железы. Тестостерон транспортируется из системы кровообращения в ткани печени, где и происходит каскад биохимических реакций при участии ферментов – 5-альфа-редуктаз, 5-р-редуктаз, 3-р- и 3-альфа-гидроксистероиддегидрогеназы. После взаимодействия с ферментами андрогены преобразуются в этиохоланолон и андростерон и, как правило, эти 2 метаболита тестостерона можно обнаружить в образцах мочи.

Тестостерон
в роли прогормона

Тестостерон задействован в химических процессах, происходящих во многих тканях, где под действием ферментов преобразуется в 17-р-эстрадиол и 5-альфа-дигидротестостерон. За счёт влияния ароматазы А-кольцо преобразуется в 17-р- эстрадиол. При этом регенерация двойной связи СТ-4 способна преобразовывать тестостерон в 5-альфа-дигидротестостерон. Влияние тестостерона в большинстве тканей реализуется за счёт его метаболитов, к примеру, андроген воздействует на процессы резорбции костной ткани, половой диморфизм, умственные способности, концентрацию холестерина, замедление развития атеросклероза, также гормон влияет на поведенческую модель, некоторые из процессов могут быть обусловлены его ароматизацией в эстрогены. Исследование с участием крыс, у которых обнаружена мутация альфа-рецептора эстрогена и Р-эстрогена, может помочь в определении функций эстрогенов у особей мужского пола. У самцов с низким уровнем эстрогенов отмечаются значительные нарушения в процессах сперматогенеза и в работе репродуктивной системы, вдобавок, у них снижается фертильность, увеличивается концентрация ЛГ и тестостерона, уменьшается плотность костей и усиливается липогенез; перечисленные факторы говорят о важной роли эстрогена в модуляции костной ткани, регуляции уровня гонадотропных гормонов и процессах сперматогенеза. Имеются сведения о редких случаях инактивации мутаций в ДНК ароматазы человека. В женском организме с мутацией гена ароматазы отмечаются следующие признаки: вирилизация (появляются вторичные половые признаки), замедление полового развития, увеличение уровня тестостерона, гонадотропных гормонов, развитие синдрома поликистозных яичников. В мужском организме с мутацией гена ароматазы наблюдается остеопороз, ускоряются метаболические процессы в костной ткани, нарушаются функции шишковидной железы (эпифиза), увеличивается соматический рост, повышается концентрация тестостерона и эстрадиола.

Описаны 2 фермента 5-альфа-редуктазы андрогенов: 5-альфа-редуктаза первого типа секретируется в большинстве тканей организма, обладает щелочным действием; 5-альфа-редуктаза второго типа вырабатывается в предстательной железе и в гонадах, имеет более окислительные свойства. У крыс при отсутствии гена 5-альфа-редуктазы первого типа отмечается недоразвитость женских половых органов, плюс ко всему, нарушается сам родовой процесс.

Для того, чтобы тестостерон мог воздействовать на простату и сальные железы, он должен быть преобразован в дигидротестостерон. Последний имеет важное значение в патофизиологических процессах, связанных с развитием аденомы предстательной железы и потерей волос, сопряжённых с высоким уровнем андрогенов в организме мужчин. Фермент второго типа в преобладающем количестве находится в предстательной железе, также он участвует в патофизиологических процессах развития ДГПЖ, чрезмерного оволосения и, вероятно, связан с возрастным облысением. В процессе внутриутробного роста тестостерон участвует в развитии семенных канальцев и везикул. Для образования мужских гениталий необходимо достаточное количество дигидротестотерона в организме плода. Несмотря на то, что оба андрогена обладают анаболическими эффектами в отношении мышечной ткани, биоактивность 5-альфа-редуктазы в мышцах достаточно мала либо полностью не проявляется, вдобавок, не понятно, является ли трансформация тестостерона в дигидротестостерон необходимым фактором для стимуляции мышечного роста. Также неизвестно, какой из этих двух андрогенов оказывает влияние на репродуктивные функции в мужском организме.

Достоверные данные о функциях дигидротестостерона получены учёными после завершения клинических исследований пациентов с недостаточной экспрессией гена, отвечающего за выработку 5-альфа-редуктазы. У мальчиков в юном возрасте с врождённой мутацией 46-ой хромосомы полностью сформированы внутренние половые органы, однако, часто встречаются некоторые отклонения формы гениталий, вплоть до образования внешних женских половых органов. В пубертатный период у таких пациентов отмечается частичная маскулинность и развитые мышечные объёмы. У большинства пациентов с мутацией 46-ой хромосомы может сформироваться мужская самоидентификация, даже если им больше присуще женские черты лица и женские вторичные половые признаки. Специфика их развития говорит о том, что одно лишь наличие «мужских» концентраций тестостерона не может способствовать формированию психического и сексуального поведения, свойственного мужчинам. Наряду с этим дигидротестостерон участвует в росте предстательной железы и формировании гениталий у мужчин, плюс к этому, андроген влияет на рост волос. У всех людей с недостаточностью 5-альфа-редуктазы, исследованных на данный момент, отмечались мутационные изменения в гене 5-альфа-редуктазы второго типа – изофермента, в большей части, локализованного в предстательной железе.

Функции
мужских половых гормонов

Действие тестостерона и дигидротестостерона обусловлено тем, что они образуют связи с внутриклеточными андрогенными рецепторами, функционирующими как фактор транскрипции. Степень аффинности с андрогенными рецепторами у тестостерона ниже в отличие от дигидротестостерона, несмотря на высокие связывающие способности рецепторов для двух этих гормонов. Связь дигидротестостерона с рецепторами отличается толерантностью к изменениям температур и замедленной скоростью распада. Это может увеличивать эффективность дигидротестостерона в тканях с большим количеством андрогенных рецепторов, к примеру, в предстательной железе.

Андрогенные рецепторы гомологичны другим ядерным рецепторам, в том числе, ГКС-рецепторам, прогестероновым и минералкортикоидным рецепторам. Основная разновидность андрогенного рецептора содержит в своей структуре 919 аминокислотных остатка с молекулярной массой 110 – 114 килодальтон и имеет 3 домена (области связывания): связывающего андрогены, связывающего ДНК-элементы и домена транскрипции. Самым важным из них является цистеиновый домен, участвующий в связывании ДНК. Ген в цепочке ДНК андрогенного рецептора занимает область длиной 90 тнп (тысяч нуклеотидных пар) на участке хромосомы Xq 11-12. При отсутствии связи андрогенный рецептор распределяется по ядру и по всей цитоплазме. Образование связи гормона – андрогенного рецептора приводит к перемещению андрогена внутрь ядра. Имеются также научные доказательства того, что часть эффектов андрогенов может осуществляться через клеточные рецепторы не напрямую через ДНК.

Образование связи андрогенного рецептора и андрогена приводит к изменению формы данного белка. Имеются также сведения, которые говорят о том, что образование связи рецептора и антиандрогенных молекул может привести к противоположным изменениям формы. Андрогенный рецептор может функционировать при воздействии с двумя активационными доменами AF1 и AF2. AF1 локализован на А-конце рецептора, при том, что AF2 локализован на С-конце, чьи функции зависят от количества воздействующих на него гормонов. На рецепторе андрогенов состояние доменов AF1 и AF2 зависит от количества гормонов, а также от воздействия коактиваторов на ядерном рецепторе. Наряду с этим в коротком андрогенном рецепторе с утратой андроген-связывающего домена активизируется AF1. Связь гормона и рецептора способствует формированию связи со специфическими коактиваторами и корепрессорами, от которых будут зависеть функции гормона.

Мутации, происходящие в ДНК андрогенного рецептора, можно связать с большим количеством фенотипических изменений. Люди с низкой чувствительностью к андрогенам либо с её отсутствием отличаются наличием женских гениталий и сформировавшихся молочных желёз. У пациенток с прочими нарушениями андрогенных рецепторов могут быть выражены признаки, характерные для мужского фенотипа, а также гинекомастия и нарушения репродуктивной функции либо полное отсутствие фертильности.

Размер копий GCC и GAC в области первого гена андрогенного рецептора связан с его транскрипционной биоактивностью. Несоответствие длины полиглутаминовой цепи в первом экзоне андрогенного рецептора обуславливает развитие мышечной дистрофии. При этом в большинстве научных работ говорилось о связи разной длины полиглутаминовых и полиглициновых цепей с нарушениями репродуктивной функции у мужчин и вероятностью возникновения рака предстательной железы, однако полностью доказать эту взаимосвязь не удалось.

Связь энергобаланса
с функциями половой системы

С древних времён человечеству было известно, что характер питания тесно связан с функцией половой системы у обоих полов. Вступление в пубертатный возраст, длительность фертильного периода, плодовитость и время начала менопаузального периода – все перечисленные характеристики могут быть зависимы от соотношения мышечной и жировой массы. Для физиологической работы половой системы следует нормализовать рацион питания человека: скорректировать калорийность рациона, поскольку как низкая, так и чрезмерная калорийность ведут к нарушению функций половой системы. Специфичность полового созревания больше связана с соматическим ростом и физическим развитием нежели с номинальным возрастом. У животных с низкой продолжительностью жизни при постоянном дефиците пищи, многие особи не успевают достичь полового развития и погибают. В условиях дефицита пищи у животных со средней продолжительностью жизни могут появляться задержки в половом развитии. Недостаток калорий, связанный с голоданием и повышенными физическими нагрузками, ведёт к уменьшению мышечной и жировой массы тела, плюс ко всему, это нарушает гормональный фон, влияющий на половые функции особи. Как это нередко бывает, похудение и уменьшение жировой массы тела, связанное с дефицитом калорий, сопряжено также с низкой выработкой гонадотропных гормонов. Наряду с этим, при мышечной атрофии, обусловленной наличием серьёзных заболеваний, например, при СПИДе, может отмечаться как чрезмерно высокий, так и чрезмерно низкий уровень гонадотропинов. В конце концов, все полученные результаты исследований являются весомыми доказательствами того, что энергобаланс организма – это немаловажный аспект, который влияет на гормональную функцию у всех высших животных, в том числе и у человека.

Пока не определён точный механизм, связывающий энергобаланс и работу половой системы. В соответствии с одной из распространённой теорий, нейромедиаторами метаболических импульсов, которые модулируют выработку гонадорелина в гипоталамусе, являются нейропептид Y и лептин. Последний представляет из себя гормон, вырабатываемый адипоцитами, который также оказывает системное воздействие за счёт регуляции биоактивности эффекторов ЦНС, отвечающих за энергобаланс. Лептин способствует выработке ЛГ за счёт стимуляции ферментов NO в гонадотропах, плюс ко всему лептин угнетает выработку нейропептида Y, который напротив, ингибирует выработку лептина и гонадорелина. Лептин аналогичным образом активизирует выработку NO в срединной части гипоталамуса, NO оказывает стимулирующий эффект на гонадорелин, благодаря чему он активно продуцируется секретирующими нейронами. Недавно открытые результаты говорят о наличии новых регуляционных аспектов, связанных с энергетическим гомеостазом. Общее воздействие лептина включает в себя стимуляцию выработки гонадорелина в гипоталамусе.

Ограниченная калорийность рациона у животных связана с уменьшением выработки лептина и дальнейшим сокращением показателей ЛГ в крови. Введённый извне лептин подавляет выработку гонадотропных гормонов, связано это с дефицитом калорий в организме. При этом трансгенные мыши с мутацией гена, отвечающего за выработку лептина, отличаются низким уровнем гонадотропинов в крови, приводящим к бесплодию. Поэтому введение искусственного лептина трансгенным животным регенерирует выработку их гонадотропина и восстанавливает фертильность. Следовательно, энергодефицит и снижение мышечной и жировой массы тела обусловлены сниженной выработкой гонадорелина, частично объясняемой изменением биоактивности нейропептида Y. Хоть и выявлено, что лептин является важным фактором, который объединяет работу половой системы и энергобаланс в организме, исследователи так и не выяснили, является ли лептин активатором выработки гонадорелина в начале пубертатного периода. Большая часть полученных результатов говорит о том, что лептин важен для стимуляции развития репродуктивной системы, однако воздействия одного лишь лептина будет недостаточно.

Связь характера питания,
репродукции и половой зрелости

Голод в Дании

Зимой 1944-1945 годов немецкое командование ограничило ввоз продуктов на территорию Дании, что способствовало уменьшению среднесуточной калорийности рациона у датчан до отметки ниже 1000 ккал. Клинические испытания того времени выявили, что у половины женщин, голодавших долгое время, возникала аменорея, снизилась фертильность, плюс к этому, увеличилась частота выкидышей, врождённых пороков у младенцев и расстройств нервной системы у детей в будущем. Исходя из этого можно сделать вывод, что является главным фактором, благоприятно влияющим на половую функцию и рождаемость.

Связь массы тела
и репродуктивных функций
у народа Кунг Сан

Народ из племени Кунг Сан обитает в центральной части Африки и, как правило, живут по законам природы – охотятся и употребляют в пищу диких животных. Масса тела у обоих полов меняется и зависит от времени года. Летом средний вес человека из Кунг Сан увеличивается, зимой напротив, уменьшается. Таким образом, разница в массе может достигать до 20 кг в год. Частота родов у представительниц Кунг Сан максимальна через 9 месяцев после пиковой массы женщин и мужчин, то есть примерно весной на свет рождается больше всего младенцев. Такое положение может являться хорошим примером того, как рождаемость сильно зависит от рациона питания.

Изучение последствий
длительного голодания

В послевоенное время, в 1948 году в Миннесотском университете учёные провели исследование, в котором изучались последствия голодания с участием 30 человек. Калорийность рациона у этих людей в ходе эксперимента соответствовала 1500 ккал в сутки, что примерно равнялось 65% от нормального суточного рациона. Испытуемые в процессе исследования похудели на 25%, из них 75% составляла жировая ткань, 20% — мышечная, оставшиеся 5% — вода и потеря массы из прочих тканей. Уменьшение калорийности в рационе и дальнейшее похудение привело к уменьшению полового влечения, олигоспермии, нарушениям функций простаты, а также нарушениям процессов сперматогенеза. Олигоспермия отмечалась уже после уменьшения массы мужчины на 20%.

Изменения в работе половой системы
при различных заболеваниях

У мужчин, имеющих хронические заболевания, нередко отмечается андрогенный дефицит, связанный с недостатком тестостерона. К примеру, даже после начала противовирусного лечения андрогенный дефицит не поддаётся терапии в случае заражения ВИЧ. В исследовании с участием 160 ВИЧ-положительных мужчин, у 35% из них концентрация мужского полового гормона была крайне низкой, что говорит о наличии гипогонадизма. Прочие клинические эксперименты аналогичным образом выявили связь между ВИЧ-инфекцией и низким уровнем тестостерона. Последующие исследования этих пациентов установили, что у большинства из участников концентрация тестостерона была снижена на 80%. Поэтому можно сделать заключение, что андрогенный дефицит при ВИЧ-инфекции достаточно распространён у мужчин.

По итогам последнего клинического эксперимента у 20% инфицированных участников с андрогенным дефицитом отмечалась высокая концентрация гонадотропных гормонов. Подобное может быть обусловлено нарушением функций яичек. У других 80% показатели гонадотропных гормонов были в пределах нормы или же снижены. У пациентов с высоким уровнем гонадотропинов и андрогенным дефицитом были также нарушены секреторные функции гипофиза и гипоталамуса. Взаимосвязь ВИЧ-инфекции и андрогенного дефицита имеет под собой несколько оснований, как правило, она обусловлена сбоем в работе системы гипоталамус-гипофиз-яички.

В некоторых исследованиях было установлено, что у мужчин с ХОБЛ (хронической обструктивной болезнью лёгких) отмечались низкие показатели обеих фракций тестостерона (свободного и общего). Аналогичным образом андрогенный дефицит также нередко можно наблюдать у пациентов с онкологическими заболеваниями или на последних стадиях почечной и печёночной недостаточности. В давних экспериментах, говорится о том, что больше половины участников мужского пола с тяжёлой почечной недостаточностью имели достаточно низкие показатели тестостерона. В соответствии с итогами дальнейших исследований, из 40 участников с почечной недостаточностью и отсутствием сахарного диабета у 25 из них показатель уровня тестостерона был меньше физиологической нормы. У таких пациентов нередко можно отметить нарушения в работе репродуктивной функции. Помимо этого, у этих пациентов отмечается уменьшение объёмов мышечной массы на фоне прироста жировой массы, вдобавок наблюдается существенное сокращение силовых показателей. При этом не выявлено, может ли андрогенный дефицит как-то ухудшать состояние при патофизиологических процессах с нарушением репродуктивных функций, плюс ко всему, не установлено, обратимы ли такие андрогенные изменения при излечении основного заболевания, а также после купирования дефицита с помощью гормонозаместительной терапии.

Патофизиологические процессы, лежащие в основе андрогенного дефицита, при серьёзных заболеваниях происходят поэтапно – нарушения могут проявлять себя на каждом из уровней системы гипоталамус-гипофиз-яички. Недостаток калорий в рационе, воспалительные факторы, медикаментозные средства и нарушения метаболических процессов – все эти аспекты так или иначе могут привести к снижению секреции тестостерона.

Низкая концентрация тестостерона, как правило, говорит о плохом течении основного заболевания. Андрогенный дефицит обусловлен наличием осложнений при ВИЧ-инфекции. Концентрация тестостерона в крови у мужчин, терявших вес из-за прогрессирования заболевания, была низкой в отличие от ВИЧ-положительных мужчин с нормальной массой тела. Долговременные исследования мужчин с ВИЧ-инфекцией установили достоверное уменьшение показателей тестостерона в крови. Низкий уровень гормона у ВИЧ-положительных пациентов наблюдался за несколько лет до терминальной стадии, которая сопровождалась существенной кахексией. Концентрация тестостерона соответствовала количеству мышечной массы и степени переносимости физических нагрузок. Несмотря на тот факт, что у пациентов с ВИЧ может наблюдаться как уменьшение жировой, так и мышечной массы, как правило, уменьшение веса тела за счёт снижения последней и приводит к выраженной кахексии. У ВИЧ-положительных мужчин нередко отмечаются нарушения в работе репродуктивной системы. При увеличении продолжительности жизни таких пациентов сопротивляемость инфекциям и разрушению организма являются немаловажными вопросами, которые нужно решить для поддержания нормального качества жизни больных.

Также, как и мышечные объёмы, силовые показатели и выносливость существенно снижены у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью. Адаптация к физическим нагрузкам уменьшена, VO2max снижен почти в 2 раза в отличие от VO2max здоровых людей. Несмотря на происхождение саркопении и тяжёлой почечной недостаточности, уменьшение концентрации тестостерона, отвечающее за снижение мышечных объёмов, потенциально обратимо.

Изменения показателей тестостерона
при физической активности

Источники, описывающие влияние физической нагрузки на работу яичек, в некоторой степени противоречивы, так как все виды исследований, проведённых ранее, отличаются друг от друга как по степени интенсивности, так и по длительности нагрузок. Кроме того, лишь в некоторых исследованиях учёные проводили контроль калорийности питания и начального уровня физической подготовки, и за счёт этого результаты сильно разнятся. У мужчин физическая нагрузка, по большей части, не приводит к изменениям в работе половой системы в отличие от женщин-спортсменок, у которых высокоинтенсивные физические нагрузки аэробной направленности могут вызвать нарушения работы менструального цикла, в том числе и нарушения процессов выработки женских половых гормонов. У женщин, занимающихся балетом и подвергающихся частым физическим нагрузкам, нередко отмечается задержка первой менструации. Нарушение периодичности менструального цикла, обусловленное сниженной выработкой гонадотропных гормонов, и высокая концентрация кортизола нередко встречаются у женщин, участвующих в марафонских забегах. Наряду с этим, сведения из достаточно авторитетных источников по теме влияния физических нагрузок на мужскую половую систему не так однозначно.

По большей части, программы тренировок разделяются на программы, направленные на развитие выносливости и на развитие силовых показателей. Несмотря на тот факт, что концентрация тестостерона в крови может быть повышена в предсоревновательный период либо при проведении тренировок на выносливость, большая часть учёных сходится во мнении, что упражнения на развитие выносливости с умеренной степенью интенсивности оказывают слабовыраженный эффект на концентрацию гормона в крови. При этом, тренировки на развитие выносливости с достаточно высокой интенсивностью, например, марафонские забеги, могут привести к снижению показателей тестостерона в крови. К примеру, у мужчин-бегунов, преодолевающих по 90 км в неделю, плотность позвонков поясничного отдела оказалась ниже на 12% в сравнении с группой контроля (физически малоактивными мужчинами). В целом, между количеством нагрузок на выносливость и плотностью костей имеется отрицательная связь. По результатам одного из исследований, у спортсменов-мужчин, которые участвовали в двухнедельной гонке на 350 км, значительно уменьшался уровень тестостерона и, вдобавок, повышался уровень кортизола. Поэтому, можно не удивляться почему у вновь прибывших на службу солдат отмечается снижение уровня тестостерона, поскольку в данном случае молодые бойцы подвергались серьёзному стрессу, отрицательно влияющему на синтез гормона.

Следует отметить, что у мужчин, которые бегают по 25-30 км в неделю, плотность костей оказалась выше, в отличие от физически малоактивных мужчин. Имеются также схожие данные о том, что у спортсменов, которые занимаются греблей, показатель плотности костной ткани также намного выше, чем у людей, не связанных со спортом. В других исследованиях плотность костей у спортсменов-троеборцев и людей, не занимающихся спортом, оказалась идентичной. Следовательно, тренировки на развитие выносливости с умеренной и низкой интенсивностью могут благоприятно воздействовать на плотность костной ткани и почти не оказывать влияния на концентрацию тестостерона. Высокоинтенсивные тренировки аэробной направленности снижают концентрацию тестостерона и способствую снижению плотности костей.

Имеются также сведения о том, что у спортсменов-марафонцев вероятно развитие выраженного энергодефицита на фоне недостаточного поступления калорий в организм, который самостоятельно (без применения нагрузок) может являться главной причиной низкого уровня тестостерона. В действительности, в большинстве исследований учёные предполагали, что одна лишь недостаточность питания может являться основной причиной снижения плотности костей. Кроме того, негативное воздействие уровня стероидных гормонов на плотность костей может быть компенсировано прямым влиянием физической нагрузки на опорно-двигательную систему.

Предполагалось также, что влияние физических нагрузок на показатель плотности костей по большей части зависит от силы, прикладываемой к конечностям в процессе нагрузки. Учёный Фрост утверждал, что только тренировки, в ходе которых силовое воздействие, направленное на конечности и превышающее пороговое значение, может привести к укреплению костной ткани; наряду с этим, марафонский бег, во время которого физическое воздействие на мышцы и кости конечностей невелико, не оказывает стимулирующего эффекта на увеличение плотности костей. В соответствии с этим, интенсивность физической нагрузки на костные ткани играет значимую роль, в отличие от вида физической нагрузки и длительности тренировки, поэтому у спортсменов-марафонцев либо новобранцев, призванных для службы в армии, за счёт выраженного энергодефицита может снижаться уровень тестостерона, а вместе с ним и показатель плотности костной ткани.

В недавних исследованиях учёными не выявлено каких-либо серьёзных изменений, отмечался лишь несущественный рост уровня тестостерона в крови в процессе силовых занятий. Несущественные изменения уровня тестостерона, зафиксированные в нескольких крупных исследованиях, не сохранялись после завершения тренировки. Часть исследователей заметили, что уровень свободного тестостерона после тренировки снижается. Уровень ГСПГ в процессе тренировок значительно не менялся. Несколько авторитетных источников заявляли о смещении баланса тестостерона и кортизола в сторону первого в процессе высокоинтенсивного тренинга, нацеленного на развитие силовых показателей. Эндокринный отклик организма при выполнении силовой работы был достаточно индивидуален и вариативен.

3. Гипоталамо-гипофизарно-яичниковая регуляторная система

Менструальный цикл в целом, с характерными циклическими изменениями в яичниках и эндометрии находится под контролем тесно взаимосвязанной эндокринологической сети, связывающей гипоталамус, гипофиз и яичники. Регуляция в этой системе идет по механизму обратной связи.

Люлиберин, секретируемый nucleus arcuatus в области медиобазального гипоталамуса, транспортируется по аксоном нейронов в капиллярную сеть системы воротной вены в гипофизарной ножке и, таким образом, с током крови достигает гонадотропных клеток передней доли гипофиза. Люлиберин взаимодействует со специфическими поверхностными рецепторами. Это стимулирует синтез и накопление ФСГ и ЛГ во внутриклеточных секреторных гранулах, равно как и их освобождение.

Освобождение люлиберина, так же как и последующее высвобождение ЛГ и ФСГ происходит в виде импульсов и регулируется нейротрансмиттерами. Норадренолин, например, стимулирует секрецию люлиберина, в то время как дофамин, кортиколиберин, окситоцин, вазопрессин, серотонин и эндогенные опиоиды обладают ингибиторным эффектом.

Индивидуальная частота и амплитуда импульсных выбросов люлиберина и ФСГ/ЛГ являются одной из функций менструального цикла. В течение фолликулярной фазы, например, импульсная частота освобождения ЛГ находится в диапазоне 60–120 в минуту. В течение лютеиновой фазы данная частота прогрессивно замедляется. Наибольшие интервалы между секреторными импульсами ЛГ наблюдаются незадолго до лютеиновой регрессии. Существует связь между концентрацией прогестерона в сыворотке крови и замедлением частоты секреторных импульсов ЛГ. С началом падения уровня прогестерона, примерно с 23 дня цикла, т.е. одновременно с началом лизиса желтого тела, частота импульсов секреции ЛГ прогрессивно растет.

Еще раз: люлиберин контролирует синтез и освобождение ФСГ и ЛГ. Циклические вариации соотношения ФСГ/ЛГ являются следствием различий чувствительности гипофиза к люлиберину, это определяется половыми стероидами и фолликулярным ингибином.

Гонадотропины ФСГ и ЛГ являются гормонами второго порядка. В органе-мишени, яичниках, их активность проявляется двояко: стимуляция роста фолликулов и стимуляция секреции половых стероидов. Механизмом «короткой» обратной связи ФСГ и ЛГ контролируют свою собственную секрецию. Яичниковые половые стероиды, в свою очередь, оказывают модулирующий эффект на гормональную систему гипоталамус-гипофиз-яичники посредством длинной связи. Таким образом, они вносят вклад в синхронизацию гормональных профилей на протяжении менструального цикла.

Эстрогены и прогестерон имеют двойную функцию: они могут выступать и как ингибиторы и как стимуляторы. Например, в конце фолликулярной фазы эстрадиол стимулирует синтез, везикулярное накопление и освобождение ЛГ, по всей видимости, усиливает освобождение ЛГ и ФСГ, вызванное эстрадиолом. Позже, во второй половине цикла, после созревания желтого тела, прогестерон начинает оказывать ингибиторное воздействие.

Молекулярно-биологические аспекты стероид-опосредованной обратной связи являются областью, полной неразрешенных проблем. После того, как в гипоталамусе были обнаружены рецепторы половых стероидов, появилась концепция, в соответствии с которой в основе данного механизма лежит регуляция синтеза нейротрансмиттеров, которые косвенно воздействуют на освобождение люлиберина. Более того, предполагается, что половые стероиды активируют люлиберин-разрушающие пептидазы.

Помимо этого, половые стероиды и фолликулярный ингибин воздействует на гипофизарно-яичниковую систему, селективно ингибируя секрецию ФСГ.

Необходимы дальнейшие исследования с целью выяснения модулирующего влияния СССГ и КСГ, связывающих половые стероиды, на регуляторную связь, существующую между гипоталамусом, гипофизом и яичниками. То же относится к метаболической способности печени и накопительным и метаболическим свойствам периферических органов-мишеней половых стероидов.

4. Овариальный цикл и регуляция биосинтеза половых стероидов в яичниках

Из 7 миллионов оогоний, примордиально присутствующих в женском организме, примерно 300–400 за период половой зрелости женщины, развиваются от стадии примордиального фолликула до полностью зрелой яйцеклетки. Примордиальный фолликул состоит из ооцита и максимум 10 гранулезных клеток с общим размером 0,1 мм. Нижеследующие стадии развития фолликула называются: стадия первичного, вторичного и третичного фолликула. Третичный фолликул в преовуляторную стадию содержит примерно 50–60 миллионов гранулезных клеток, заполненную жидкостью фолликулярную полость, называемую антрум, а также слой клеток оболочки, охватывающей гранулезные клетки.

Созревшая и готовая к овуляции яйцеклетка имеет диаметр примерно 20 мм.

В течение овариального цикла, как правило, только один примордиальный фолликул развивается до стадии полного созревания. По мнению многих исследователей, главной причиной подобного состояния вещей является регуляторная роль гормонального фона. Большинство неселективно развивающихся примордиальных фолликулов претерпевают атрезию. Селективный стимул, определяющий какой именно фолликул должен достигнуть зрелости, по всей видимости, берет свое начало в лютеиновой фазе предыдущего менструального цикла в форме гормонального сигнала. Подъем концентрации ФСГ, наблюдаемый в конце цикла одновременно с падением уровня прогестерона, вероятно, является ключевым инструментом выбора очередного примордиального фолликула и сенсибилизации его к дальнейшим гормональным импульсам.

Секреция эстрадиола повышается с началом созревания фолликула. Вслед за этим запускается нижеследующие механизмы: эстрадиол совместно с ФСГ индуцирует рецепторы, расположенные на поверхности гранулезных клеток. Результатом этого становится рост связывающей способности, что ведет к повышению чувствительности фолликулярного аппарата к ФСГ, вызывая тем самым дополнительный рост. Далее ФСГ активирует ароматазу, присутствующую в гранулезных клетках, тем самым запуская процесс превращения андрогенов в эстрадиол. На этой стадии эволюции созревающий фолликул, содержащий фолликулярную жидкость, богат ФСГ и эстрадиолом. Концентрация гормонов в фолликулярной жидкости является необходимым и достаточным для полноценного роста фолликула и его созревания, несмотря на то, что уровень эстрадиола, нарастающий вплоть до конца фолликулярной фазы, вызывает прогрессивную блокаду гипофизарной секреции ФСГ. Остальные фолликулы, достигшие только ранней стадии эволюции, лишаются ФСГ-стимуляции и погибают.

От начала до середины фолликулярной фазы гранулезные клетки практически лишены специфических рецепторов к ЛГ. Таким образом, эффект ЛГ на этой стадии менструального цикла ограничивается воздействием только на клетки внутренней оболочки стенки фолликула. Под действием ЛГ из эфиров холестерина образуются андрогены, которые транспортируются в гранулезные клетки в качестве предшественников эстрадиола.

Под действием ФСГ, к концу первой половины цикла, происходит усиленная индукция рецепторов ЛГ, расположенных на поверхности гранулезных клеток.

Решающее значение для процесса нормального созревания фолликула имеет пропорция стимулированных ЛГ андрогенов и стимулированного ФСГ эстрадиола. Избыточное количество андрогенов ведет к атрезии, и только сбалансированное доминорование эстрогенной стимуляции позволяет фолликулу полностью созреть.

Массированный выброс ЛГ, основанный на преовуляторном пике, вызывает лютеинизацию гранулезных клеток и переводит биосинтез стероидов на продукцию прогестерона. Одновременно, примерно 28–36 часов спустя массированного выброса ЛГ, инициируется овуляция. В дополнение к синтезу прогестерона, желтое тело также секретирует эстрадиол и андрогены.

Продолжительность синтеза прогестерона, равно как и его высвобождение на протяжении лютеиновой фазы, находятся в прямой зависимости от количества рецепторов к ЛГ, максимальное число которых наблюдается на 22 и 24 дни цикла. После начала менструального кровотечения ЛГ-рецепторы в желтом теле не определяются. В регуляторный механизм также вовлекается и ингибитор связывания ЛГ; присутствующий в клетках желтого тела и фолликулярной жидкости.

Не вызывает сомнений, что полноценное функционирование желтого тела может иметь место только в случае оптимальной гормональной стимуляции преовуляторного доминантного фолликула. Концентрация рецепторов к ЛГ является наиболее важным показателем нормального развития желтого тела, однако, поскольку индукция рецепторов ЛГ опосредуется ФСГ, транзиторное подавление ФСГ в течение фолликулярной фазы цикла может автоматически привести к снижению уровней эстрадиола и прогестерона, равно как и к редукции клеточной массы желтого тела. Применительно к клинической практике, главным выводом из вышесказанного может стать то, что лечение недостаточности желтого тела должно проводиться в течение фолликулярной фазы цикла, нежели чем заместительно в течение лютеиновой фазы.

Овуляция, представляющая собою выброс cumulus oophorus, провоцируется сочетанием повышения внутрифолликулярного давления, простагландин-опосредованной активации коллагеназ с последующей частичной деструкцией фиброзных структур стенки фолликула, а также сократительными стимулами.

Симптом бесплодия есть проявление истощения компенсаторных возможностей тех или иных звеньев системы регуляции репродукции. В 50 - 70% случае бесплодие определяется состоянием жены, в 20 - 25% случаев - состоянием мужа. В 10 - 30% случаев встречаются смешанные формы, а в 2 - 5% случаев причина бесплодия не ясна (2). В структуре женского бесплодия эндокринные нарушения встречаются в 35 - 40% случаев, нарушения функции маточных труб - в 30 - 40% случаев, маточные факторы - в 10%, шеечные - в 7 - 10% случаев, влагалищные - в 6%, экстрагенитальные - в 1%, психические - в 1% случаев. Такие или сходные данные приводятся в большинстве руководств по гинекологии (10).

Основой репродуктивной системы женщины является ось гипоталамус - гипофиз - яичник, правильное функционирование которой обеспечивает созревание полноценной яйцеклетки, адекватную подготовку эндометрия к беременности, трубный транспорт гамет, оплодотворение, имплантацию и сохранение ранней беременности.

Высшим органом регуляции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси является центральная нервная система, путем целого комплекса прямых и обратных связей обеспечивающая стабильность работы системы репродукции при изменении внутренней и внешней среды (14, 21). К настоящему времени открыто более 36 пептидов, регулирующих секрецию Гн-РГ (28). На основании того, что все основные нейроэндокринные круги прямо или косвенно связаны с иммунной системой и кроме эндокринных центров связывают участки мозга с лимфоидной тканью, в настоящее время некоторые исследователи говорят не о нейроэндокринной, а о нейро-иммунно-эндокринной системе регуляции репродукции (30, 33).

Рилизинг-фактором двух главных гонадотропинов, ЛГ и ФСГ, является Гн-РГ, декапептид, синтезированный Schally и Guillemin в 1977 году. Гн-РГ синтезируется в аркуатном ядре медиобазального гипоталамуса и поступает в систему воротного кровотока гипофиза в импульсном режиме. Для обеспечения нормальной секреции гонадотропинов достаточно поддержания стабильной частоты выброса физиологических количеств Гн-РГ. Изменение частоты выброса Гн-РГ меняет не только количество ЛГ и ФСГ, выделяемых гипофизом, но и их соотношение, в то время как даже десятикратное повышение концентрации Гн-РГ ведет только к небольшому снижению выделения ФСГ и никак не меняет секреции ЛГ.

Частота выброса Гн-РГ у человека составляет 1 выброс в 70 - 90 минут и соответствует целому ряду биоритмов (чередованию фаз сна, колебанию скорости клубочковой фильтрации и желудочной секреции, частоте приливов во время климакса и т.д., что подтверждает гипотезу Kleitmann о существовании общего ритма с периодичностью около 90 минут, имеющего связь с базальным циклом покоя - активности (20), который объясняется геофизическими причинами (22, 37). Основными факторами, регулирующими частоту выделения Гн-РГ являются опиаты и альфа-адреноблокаторы (6, 12, 13). Пульсовой генератор ритма - аркуатное ядро - не нуждается для поддержания своей нормальной работы ни в каких влияниях со стороны других отделов нервной системы (1). В физиологических условиях пульсовой генератор получает информацию о выделении гонадотропинов гипофизом по системе короткой обратной связи, так как специальные сфинктеры регулируют градиенты давлений в воротной системе кровотока, и часть крови из гипофиза поступает не в кавернозный синус, а обратно в гипоталамус, что обеспечивает очень высокую местную концентрацию гормонов гипофиза в гипоталамусе (31). Синтез и секреция ЛГ и ФСГ в гипофизе осуществляются одними и теми же клетками (7). На поверхности гонадотропов имеются рецепторы к Гн-РГ, плотность которых зависит от уровня стероидных гормонов в крови и от концентрации Гн-РГ. Соединение Гн-РГ с рецептором вызывает массивное поступление ионов кальция внутрь клетки, что через несколько минут ведет к выбросу запаса ЛГ и ФСГ в кровоток. Кроме того, Гн-РГ вызывает стимуляцию синтеза ЛГ и ФСГ и поддерживает целостность гонадотропов (40). Изменения частоты пульсового генератора меняет соотношение ЛГ и ФСГ, выделяемых гипофизом (24). Так, повышение ритма ведет к значительному повышению выброса ФСГ и к снижению выброса ЛГ. Частотная модуляция информации обеспечивает быстроту и надежность регуляции репродуктивной системы и ее устойчивость к помехам (4, 36). В лютеиновую фазу прогестерон через эндогенные опиаты урежает частоту пульсового генератора, причем данное действие определяется не концентрацией прогестерона, а длительностью его воздействия. Эстрадиол, действуя на гипоталамус и на гонадотропы (увеличение плотности рецепторов Гн-РГ), повышает амплитуду волны ЛГ /ФСГ (16, 39).

Прогестерон стимулирует образование в гипоталамусе ингибитора, устраняющего данное влияние эстрадиола (29, 35). Таким образом исключается возможность пика ЛГ в лютеиновую фазу, что могло бы нарушить созревание когорты фолликулов для следующего менструального цикла (11).

Гонадотропины являются главными регуляторами синтеза и секреции половых стероидов. Местом выработки половых стероидов в организме могут быть фолликулярный комплекс (тека интерна, тека экстерна, гранулеза и ооцит), желтое тело и строма яичника. Полноценность циклических изменений, обеспечивающих подготовку организма женщины к беременности, определяется качеством селекции и созревания доминантного фолликула. Основные закономерности фолликулогенеза были установлены рабочей группой профессора Ходжена на рубеже 1970-х и 1980-х годов (11). Ими были предложены термины рекрутирование, когорта, селекция, установление доминантности. Рекрутированием назван процесс перехода фолликулов из примордиальной стадии в антральную, так как только с этого времени процесс созревания становится зависимым от действия гонадотропинов. Процесс рекрутирования определяется внутрияичниковыми факторами и происходит постоянно, но образовать когорту - группу фолликулов, из которой выделится доминантный - смогут только те фолликулы, которые рекрутируются в последние 4 дня лютеиновой фазы предыдущего цикла (39). Число рекрутируемых фолликулов определяется скорее всего уровнем гонадотропинов в позднюю лютеиновую фазу и локальной концентрацией прогестерона в яичнике, что объясняет чередование овуляции в правом и в левом яичниках. Рост когорты фолликулов в раннюю фолликулярную фазу объясняется благоприятными условиями соотношения ЛГ и ФСГ и локальных концентраций эстрогенов и андрогенов. Действие ЛГ и ФСГ на фолликул строго специализировано: ЛГ стимулирует процесс синтеза андрогенов de novo клетками теки и практически не действует на клетки гранулезы, а ФСГ активирует ароматазную систему гранулезы, превращающую синтезированные в теке андрогены в эстрадиол (15).

Эстрогены и ФСГ тормозят атрезию преантрального фолликула и стимулируют пролиферацию клеток гранулезы, синтез рецепторов к ФСГ и индукцию рецепторов к ЛГ, начинающуюся на периферии фолликула и идущую к центру. Появление рецепторов к ЛГ в клетках гранулезы больших фолликулов является предпосылкой для синтеза прогестерона желтым телом. ЛГ через стимуляцию андрогенного синтеза ограничивает и уменьшает синтез рецепторов к ФСГ, ЛГ, эстрадиолу в клетках фолликула. Синергизм действия ЛГ и ФСГ в раннюю фолликулярную фазу вызывает значительное усиление секреции эстрогенов яичником. Это в свою очередь индуцирует повышение индекса ЛГ/ФСГ, что смещает синтез половых стероидов в фолликулах в сторону преимущественного образования андрогенов. При нормальном развитии событий к 8 дню менструального цикла заканчивается селекция доминантного фолликула, главным свойством которого является способность усиливать эстрогенную продукцию в условиях дефицита ФСГ и полностью подавлять развитие других фолликулов когорты с помощью внутрияичниковых и гипоталамо-гипофизарных связей (8, 11, 18, 42). Если по какой-либо причине доминантный фолликул гибнет, должен вновь произойти рекрутский набор, так как ни один другой фолликул данной когорты не сможет принять на себя роль доминантного. Важную роль в процессе подавления других фолликулов играет полипептидный регулятор ингибин, избирательно подавляющий секрецию ФСГ, и фолликул-регулирующий протеин, избирательно подавляющий ароматазную активность гранулезы.

На 12 - 14 день цикла доминантный фолликул отвечает почти за всю продукцию эстрадиола в больших количествах, что вызывает пик ЛГ и ФСГ, являющийся причиной овуляции.

Важное значение для нормальной работы желтого тела имеет пик ФСГ в середине цикла, обеспечивающий индукцию синтеза рецепторов к ЛГ в клетках гранулезы преовуляторного фолликула.

У здоровых женщин правильное развитие доминантного фолликула вызывает:

1. адекватную продукцию эстрадиола, обеспечивающую созревание эндометрия и накопление в его эпителии рецепторов к прогестерону и созревание шеечной слизи;
2. полноценную овуляцию;
3. подготовку рецепторов к ЛГ в гранулезе, долженствующей превратиться в желтое тело.

Таким образом, качество лютеиновой фазы определяется прежде всего процессами, происходящими в первую фазу цикла. По классификации ВОЗ 1976 года все нарушения эндокринной функции яичников делятся на 7 больших групп:

1. гипогонадотропная нормопролактинемическая недостаточность;
2. нормогонадотропная нормопролактинемическая недостаточность;
3. гипергонадотропная недостаточность;
4. анатомическая форма аменореи;
5. гиперпролактинемии;
6. гиперпролактинемии;
7. объемные процессы в гипоталамо-гипофизарной области, не меняющие секрецию пролактина (5).

Подавляющее большинство больных с нарушением функции яичников, обращающихся по поводу бесплодия, относятся ко 2-й группе нарушений по классификации ВОЗ - эугонадотропной гипоталамо-гипофизарной дисфункции. Клинически в данной группе можно выделить подгруппу 2а - больные со спонтанными менструальными циклами - и подгруппу 2б - больные с аменореей. Для больных подгруппы 2а характерны недостаточность лютеиновой фазы вследствие нарушения созревания доминантного фолликула, нарушения овуляции и нарушения функции желтого тела, а также ановуляторные менструальные циклы, отличающиеся тем, что доминантный фолликул созревает, но не овулирует, в период атрезии доминантного фолликула происходит лютеинизация гранулезы и теки, сопровождающиеся резко сниженной продукцией прогестерона. Базальная температура при этом или не повышается, или повышается незначительно.

Недостаточность лютеиновой фазы, ановуляция и аменорея как правило являются выражением степени эндокринных нарушений и часто выступают как стадии одной процесса (34).

Типичным выражением яичниковой недостаточности 2-го типа является повышение отношения ЛГ/ФСГ, сопровождается небольшой (в сравнении с гормон-продуцирующими опухолями) надпочечниковой и /или яичниковой гиперсекрецией андрогенов (5). Традиционно такие формы гипоталамо-гипофизарно-яичниковой дисфункции относили к синдрому поликистозных яичников. Однако данный термин оспаривается рядом авторов. С одной стороны, увеличение яичников может иметь место при синдроме Кушинга, андрено-генитальном синдроме, при гормон-продуцирующих опухолях, а иногда - у здоровых подростков. С другой стороны, у женщин с типичными проявлениями данного синдрома могут быть яичники нормальных размеров. Кроме того, при данном синдроме анатомические изменения яичников являются только следствием нарушенных гормональных взаимодействий в организме.

Поэтому предлагается называть данный вид патологии синдромом гиперандрогении с хронической ановуляцией (19). Со стороны гормональных изменений самыми характерными признаками являются значение отношения ЛГ/ФСГ больше 2 и повышение уровня андрогенов (тестостерона, андростендиона и ДГЭА-С) в периферической крови (17).

По сравнению со здоровыми женщинами, у которых главным эстрогеном в циркулирующей крови является эстрадиол, у женщин с синдромом гиперандрогении значительно повышен уровень эстрона, который может превышать концентрацию эстрадиола. Главным источником повышения уровня эстрона у таких больных является периферическая ароматизация андростендиона. Постоянная и монотонная продукция эстрона сенсибилизирует гипофиз к действию Гн-РГ, следствием чего является повышение отношения ЛГ/ФСГ, секретируемых гипофизом. В свою очередь, высокий уровень ЛГ ведет к чрезмерной стимуляции стромы яичника и теки, результатом чего является чрезмерная продукция андрогенов. В этих условиях резко нарушаются как процесс селекции доминантного фолликула, так и его полноценность, что ведет к опсоменорее, ановуляции, недостаточности лютеиновой фазы и к аменорее (9, 27).

Гипоталамо-гипофизарная дисфункция при II типе яичниковой недостаточности является чисто функциональным нарушением, при котором нарушается положительная обратная связь. Этиология синдрома гиперандрогении с хронической ановуляцией до сих пор не известна. Доказано, что важную роль в развитии синдрома играют наследственность, центральные нарушения катехоламинов, психический стресс и ожирение (32).

Важную роль в развитии заболевания придают дисфункции коры надпочечников. У значительной части больных надпочечники очень чувствительны к стимуляции АКТГ. В связи с этим высказана гипотеза о секреции гипофизом специфического гормона, стимулирующего андрогены коры надпочечников с молекулярным весом около 60 000 (32). Часть больных является гетерозиготными носительницами дефекта С-21-гидроксилазы (38).

Кроме того, повышенную продукцию андрогенов клетками теки может вызвать и повышенный уровень инсулина за счет перекрытия специфичности инсулина и локальных факторов роста (3). Следовательно, гирсутизм и гиперандрогения могут быть проявлением глубоких метаболических расстройств.

Для гиперандрогенной недостаточности яичников характерно повышение амплитуды и частоты залпов ЛГ гипофиза (41).

Важную роль в патогенезе играет влияние андрогенов на уровень белка, связывающего тестостерон и эстрогены (ТЭСГ). При гиперандрогении и ожирении синтез ТЭСГ в печени снижается, что ведет к повышению активных концентраций эстрогенов и тестостерона в крови, в результате чего проявления гиперандрогении усиливаются. Есть указания на то, что важную роль в развитии синдрома играют ненаследственные внутриутробные влияния, и что гиперандрогения у матери может оказывать неблагоприятное влияние на созревание различных ферментных систем плода (25). При синдроме гиперандрогении меняется соотношение норадреналина и допамина, и возникающий дефицит допамина ведет к усилению выброса ЛГ.

Нарушение развития доминантного фолликула и овуляции при нормогонадотропной недостаточности яичников ведет к развитию НЛФ (23).

Выделяют 5 причин развития НЛФ: нарушение созревания фолликула; недостаточная стимуляция ЛГ во 2- фазу цикла; недостаточная и /или запоздалая лютеинизация преовуляторного фолликула; мягкие формы гиперпролактинемии; гиперандрогении различного происхождения (23). Гормональным проявлением НЛФ является снижение продукции прогестерона желтым телом, сопровождающееся нормальной или повышенной секрецией эстрадиола (относительная гиперэстрогения). На клеточном уровне НЛФ проявляется усилением клеточных делений (эндрометрий, молочная железа, миометрий). Клинически НЛФ проявляется предменструальным синдромом, нарушениями менструального цикла, снижением фертильности, доброкачественными опухолями молочных желез и миомой матки. Причинами бесплодия при НЛФ являются недостаточная зрелость эндометрия, затрудняющая нормальную имплантацию и недостаточный для поддержки ранней беременности уровень прогестерона (26).

1. The arcuate nucleus and the control of gonadotropin and prolactin secretion in the female rhesus monkey (Macaca mulatta). -Plant T.M., Krey L.S., Moossy J., McCormack J.T., Hess D.L., Knobil E. //Endocrinology, 1978, v. 102, N 1, p. 52-62.
2. Baltzer J., Mickan H. Kern Gynäkologie. 4. Aufl. Stuttgart: Thieme, 1985. -685 S.
3. Barbieri R.L., Ryan K.J. Hyperandrogenism, insulin resistance and acanthosis nigrans syndrome: A common endocrinopathy with distinct pathophysiologic features. //American Journal of Obstetrics and Gynecology, 1983, v. 147, N 1, p. 90-101.
4. Bohumil R.J. Pulsatile variations in hormone levels. //Biorythms and human reproduction. - Ferin M., Halberg F.,Richart R. M., Van de Wiele R. L. (Eds) New York: Wiley, 1974, p. 107-131.
5. Breckwoldt M. Störungen der Ovarialfunktion. //Reproduktionsmedizin. -Bettendorf J., Breckwoldt M. (Hrsg.). Stuttgart; New York: Fisher, 1989, S. 258-266.
6. Central electrophysiological correlates of pulsatile luteinizing hormone secretion in the rhesus monkey. -Wilson R. S., Kesner J.S., Kaufman J.M, Uemura T., Akema T., Knobil E. //Neuroendocrinology, 1984, v. 39, N 3, p. 256-260.
7. Childs G.V. Functional ultrastructure of gonadotropes: a review. //Morfology of hypothalamus and its connections. -Ganten D., Pfaff D. (Eds.). Berlin: Springer, 1986, p. 49-98.
8. Correlation of human follicular fluid inhibin activity with spontaneous an
d induced follicular maturation. -Murrs R.P., Lobo J.D., Campeau J.D., Nakamura R.M., Brown J., Ujita E.L., DiZerega G.S. //Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 1987, v. 64, N 1, p. 148-152.
9. Davis O.K., Ravnikar V. Induction of ovulation with Clomiphen Citrate. //Reproductive endocrine therapeutics. - Barbiery L., Schiff I. (Eds.). New York: A.R. Liss, Inc., 1988, p. 1-24.
10. Diedrich K., Wildt L. Neue Wege in der Behandlung ovarieller Funktionsstorungen. Teil 1. //Neue Wege in der Diagnostik und Therapie der Weiblichen Sterilität. -Diedrich K., Hrsg. -Stuttgart: F. Enke, 1987, p. 26-40.
11. DiZerega G.G., Hodgen G.D. Folliculogenesis in the primate ovarian cycle. //Endocrine review 1981, v. 2, N 1, p. 27-49.
12. The effect of morphine on the electrophysiological activity of the hypothalamic luteinizing hormone-releasing hormone pulse generator in the rhesus monkey. -Kesner J.S., Kaufman G., Wilson R. C., Kuroda G., Knobil E. //Neuroendocrinology, 1986, v. 43, N 6, p. 486-488.
13. Electrophisiological manifestation of luteinizing hormone releasing hormone pulse generator activity in the rhesus monkey: influence of a adrenergic and dopaminergic blocking agents. -Kaufman J.M., Kesner J.S., Wilson R.S., Knobil E. //Endocrinology, 1985, v. 116, N 4, p. 1327-1333.
14. Everett J.W. Central neural control of reproductive functions of the adenohypophysis. //Physiology review, 1964, v. 44, p. 373-431.
15. Falck B. Site of production of estrogens in rat ovary as studied by microtransplants. //Acta physiologica Scandinavica, 1959, v. 163, N 1, p. 1.
16. Ferin M., van Vugt D., Wardlaw S. The hypothalamic control of the menstrual cycle and the role of endogenous opioid peptides. //Recent progress in hormone research, 1984, v. 40, p. 441-485.
17. Givens J.R., Andersen R.N., Umstot E.S. Clinical findings and hormonal responses in patients with polycystic ovarian disease with normal versus elevated LH levels. //Obstetrics and gynecology, 1976, v. 47, N 4, p. 388-394.
18. Hoffmann F. Untersuchunden über die hormonale Regulation der Follikelreifung im Zyklus der Frau. //Geburtshilfe und Frauerheilkunde, 1961, Bd. 21, S. 554-560.
19. Infertility, contraception and reproductive endocrinology. Ed. by D.R. Mishell, Jr.; V. Davaian, 2-nd edition. - Oradell: Medical Economics Books, 1986. -IX, 688 p.
20. Kleitmann N. Sleep and wakefulness. - Chicago: Chicago University Press, 1963. -250 p.
21. Lakoski J.M. Cellular electrophysiologycal approaches to the central regulation of female reproductive aging. //Neural control of reproductive function. -J.M. Lakoski, J.R. Perez-Polo, D.K.Rassin (Eds.). -New York: Liss, 1989, p. 209-220.
22. Lavie P., Kripke D.F. Ultradian circa 1½ hour rhythms: A multioscillatory system. //Life sciences, 1981, v. 29, N 24, p. 2445-2450.
23. Leyendecker G., Wildt L., Plotz E.J. Die hypothamische Ovarialinsuffizienz.//Gynäkologe, 1981, Bd. 14, N 2, S. 84-103.
24. Lobo R.A. Polycystic ovary syndrome. //Infertility, contraception and reproductive endocrinology. Ed. by D.R. Mishell, Jr. and V. Davajan, 2-nd edition. - Oradell: Medical Economics Books, 1986, p. 319-336.
25. Mauvais-Jarvis P., Kutten F. Insuffisance gonadotrope dissociée (anovulation et dysovulation)
. //Médecine de la reproduction. Gynécologie endocrinienne. -Paris: Flammarion, 1982, p. 305-319.
26. The microinvironment of the human antral follicle: Interrelationships among the steroid levels in human antral fluid, the population of granulosa cells and the status of the oocyte in vivo and in vitro. -McNatty K.P., Smith D.M., Makris A., Osathanonolh R., Ryan K.J. //Journal of clinical endocrinology and metabolism, 1979, v. 49, N 6, p. 851-860.
27. Miller B.T. Peptide modulation of luteinizing hormone releasing hormone secretion. //Neural control of reproductive function. -J.M. Lakoski, J.R. Perez-Polo, D.K. Rassin (Eds.). New York: A.R.Liss, Inc., 1989, p. 255-271.
28. Mode of action of progesterone in the blocade of gonadotropin surges in the rhesus monkey. -Pohl C.R., Richardson W.D., Marshall G., Knobil E. //Endocrinology, 1982, v. 110, N 4, p. 1454-1455.
29. The Neuro-immune-endocrine connection. - Cotman C., Brinton R.E., Galaburda A., McEwen B.C. -New York: Raven Press, 1986. -150 p.
30. Page R.B. Pituitary blood flow. //American journal of physiology, 1982, v. 243, N 6, p. 427-442.
31. Parker L.N., Odell W.B. Control of adrenal androgen secretion. //Endocrine review, 1980, v. 1, N 4, p. 392-410.
32. Perez-Polo J.R. Introduction: Neuroimmune modulation of reproductive function. //Neural control of reproductive function. -J.M. Lakoski, J.R. Perez-Polo, D.K. Rassin (Eds.). -New York: A.R. Liss, 1989, p. 307-309.
33. Plotz E.J. Differentialdiagnose und Therapie ovarieller Funktionsstörungen: Richtlinien fur die Praxis. //Gynäkologe, 1981, Bd. 14, N 2, S. 145-148.
34. The pulsatile pattern of gonadotropin secretion and follicular development durung the menstrual cycle and in women with hypothalamic and hyperandrogenic amenorrhea. -Wildt L., Schwilden H., Werner G., Roll C., Brensing K.A., Vuckhaus J., Böhr M., Leyendecker G. //Brain and pituitary peptides II. - G. Leyendecker, H. Stock, L. Wildt (Eds.). -Basel: Karger, 1983, p. 28-36
.
35. Rushton W.A.H. Peripheral coding in the nervous system. //Sensory communication. -W.A. Rosenblith (Ed.). -New York: Wiley, 1961, p. 20-30.
36. Shapiro S. Compass on the 90-minutes sleep-dream cycle. //Sleep and dreaming. -Hartman E. (Ed.) -Boston: Little and Brown, 1970, p. 40-49.
37. An update of congenital adrenal hyperplasia. - New M.I., Dupont B., Pang S., Pollack M., Levine S.L. // Recent progress in hormone research, 1981, v. 37, p. 105-181.
38. Wildt L. Die endokrine Kontrolle der Ovarialfunktion und die Pathologie endokriner Ovarialfunktionsstörungen. // Neue Wege in Diagnostik und Therapie der weiblichen Sterilität. -Hrsg. von K. Diedrich. - Stuttgart: Enke, 1987, S. 1-25.
39. Wildt L. Hypothalamus. //Reproduktionsmedizin. - Hrsg. von Bettendorf G., Breckwoldt M. - Stuttgart: Fischer, 1989, S. 6-22.
40. Yen S.S.C. The polycystic ovary syndrome. //Clinical endocrinology, 1980, v. 12, N 2, p. 177-207.
41. Zeleznik A.J., Schuler H.M., Reichert L.C., Jr. Gonadotropin binding sites in the rhesus monkey ovary: Role of the vasculature in the selective distribution of human chorionic gonadotropin to the preovulatory follicle. //Endocrinology, 1981, v. 109, N 2, p. 356-362.

Единство нервной и гормональной регуляции в организме обеспечивается тесной анатомической и функциональной связью гипоталамуса и .

Гипоталамо-гипофизарная система определяет состояние и функционирование большей части либо через эндокринные оси: гипоталамус -> гипофиз -> периферические железы (щитовидная, надпочечники, семенники либо яичники), либо через АНС: гипоталамус -> центры АНС ствола и спинного мозга -> ганглии АНС -> эндокринные железы и их сосуды.

Гипофиз (питуитарная железа) расположен ниже гипоталамуса в турецком седле клиновидной кости основания черепа и состоит из передней (аденогипофиз) и задней (нейрогипофиз) долей. Промежуточная доля у взрослого человека рудиментарна. Масса гипофиза составляет всего 0,5-0,9 г. При помощи ножки нейрогипофиз анатомически связан с гипоталамусом. К клеткам нейрогипофиза подходят аксоны крупноклеточных нейронов супраоптического (СОЯ) и паравентрикулярного (ПВЯ) ядер. Аденогипофиз связан с гипоталамусом и через портальную (воротную) систему верхней гипофизарной артерии. Ток крови в воротной системе направлен от гипоталамуса к аденогипофизу. На сосудах срединного возвышения гипофизарной ножки мелкоклеточные нейроны гипоталамуса образуют аксовазальные синапсы, через которые они выделяют в кровь гормоны, контролирующие эндокринные функции гипофиза. Образование гормонов гипофизом регулируется также АНС.

Рис. Схема гипоталамо-гипофизарной системы

Функции гипоталамо-гипофизарной системы

Часть — гипоталамус — и отходящий от его основания гипофиз анатомически и функционально составляют единое целое - гипоталамо-гипофизарную эндокринную систему (рис. 1).

Клетки гипоталамуса обладают двойной функцией. Во-первых, они выполняют те же функции, что и любая другая , а во-вторых, обладают способностью секретировать и выделять биологически активные вещества - нейрогормоны (этот процесс называют нейросекрециеи). Гипоталамус и передняя доля гипофиза связаны общей сосудистой системой, имеющей двойную капиллярную сеть. Первая располагается в районе срединного возвышения гипоталамуса, а вторая — в передней доле гипофиза. Ее называют воротной системой гипофиза.

Нейроэндокринные системы гипоталамуса:

• Гипоталамо-экстрагипоталамическая система
• Гипоталамо-аденогипофизарная система
• Гипоталамо-среднегипофизарная система
• Гиноталамо-нейрогипофизарная система

Нейросекреторные клетки гипоталамуса синтезируют нейропептиды, которые поступают в переднюю и заднюю доли гипофиза. Нейропептиды, влияющие на клетки передней доли гипофиза, называются рилизинг-факторами , а задней — нейрогормонами (вазопрессин и окситоцин).

Рис. 1. Анатомические взаимоотношения гипоталамуса и ножки гипофиза

Точечная штриховка — срединное возвышение и задняя доля гипофиза (нейрогипофиз); имеют нейтральное происхождение и фактически являются частью гипоталамуса; косая штриховка — эпителиальная часть гипофиза (аденогипофиз); развивается из эктодермы ротовой бухты. Роль гипоталамо-гипофизарной системы для эндокринной регуляции функций организма столь велика, что ее иногда называют «президентом эндокринного общества»»

С функциональной точки зрения рилизинг-факторы разделяют на либерины (рилизинг-факторы, способствующие усилению синтеза и секреции соответствующего гормона в эндокринных клетках передней доли гипофиза) и статины (рилизинг-факторы, подавляющие синтез и секрецию гормонов в клетках-мишенях). К гипоталамическим либеринам относятся соматолиберин, гонадолиберин, тиреолиберин и кортиколиберин, а статины представлены соматостатином и пролактиностатином (рис. 2).

Под действием нервного импульса эти продукты выделяются в первую капиллярную сеть воротной системы и воздействуют на железистые клетки передней доли гипофиза через вторую сеть капилляров. Таким образом, информация из гипоталамуса передается в гипофиз гуморальным путем. Гипоталамо-гипофизарная система — типичный пример тесного взаимодействия нервного и гуморального способов регуляции функций, потому что нейросекреторная клетка способна осуществлять регулирующее влияние, не только посылая другим нейронам обычные нервные импульсы, но и выделяя нейрогормоны.

Все железы внутренней секреции функционируют по принципу плюс-минус взаимодействие или по принципу прямой (положительной) и обратной (отрицательной) связи. Физиологическая суть этого взаимодействия заключается в обеспечении возможности саморегуляции и нормализации гормонального баланса организма. Рассмотрим это на рис. 3.

Рис. 2. Регуляция активности эндокринных желез центральной нервной системой при участии гипоталамуса и гипофиза:

ТЛ — тиреолиберин; СП — соматолиберин; СС — соматостатин; ПЛ — пролактолиберин; ПС — пролактостатин; ГЛ — гонадолиберин; КЛ — кортиколиберин; ТТГ — тиреотропный гормон: СТГ — соматотропный гормон (гормон роста): Пр — пролактин; ФСГ — фолликулостимулирующий гормон: ЛГ — лютеинизирующий гормон; АКТГ — адренокортикотропный гормон. Сплошными стрелками обозначено активирующее, пунктирными — ингибирующее влияние

Рис. 3. Схема регуляции функций желез внутренней секреции: > прямая связь > обратная связь

Нейросекреты гипоталамуса, воздействуя на клетки гипофиза, регулируют выделение гонадотропных гормонов (прямая связь). Если ФСГ, ЛГ и ЛТГ выделяются в избыточном количестве, то повышение концентрации гормона в крови тормозит нейросекреторную функцию клеток гипоталамуса (обратная связь). В свою очередь, гонадотропины регулируют выделение половыми железами половых гормонов (прямая связь). При высоком титре половых гормонов (обратная связь) тормозится секреция гонадотропинов.

Рис. Гипоталамо-гипофизарная система

Рис. Прямые и обратные связи системы гипоталамус-гипофиз-периферические железы